药包材生产企业药品包装材料与容器的质量控制

药包材生产企业药品包装材料与容器的质量控制

目前，中国的药物包装有五种类型，直接接触药物的材料和容器，如玻璃、金属、明胶、橡胶、塑料（容器、片剂、膜）及其复合片剂（膜）。虽然这几年在国际化的影响、市场需求的推动及我国相关政策的支持和引导下,药品包装材料有了很大的发展,但我国药包材生产企业和药包材产品还是相对落后,药品包装整体水平低,包装材料对医药经济发展的贡献率低。药品包装整体水平包括包装质量、包材质量以及包装对医药经济的贡献率都明显低于发达国家水平。我国现有药包材生产企业中虽然有大型企业,但大部分多为乡镇集体企业,规模小,人员素质、装备、技术及管理水平低,产品质量不稳定等问题普遍存在。众多药包材生产企业目前现存的包装材料技术落后及市场混乱相当严重,特别是面对层出不穷的制药企业研制的新产品、新剂型,研制生产与之物理、化学特性相匹配的药品包装材料跟进速度太慢等问题没有解决。创新少,多为仿制已有的包装材料是现在药品包装材料生产企业的生存之路,一种药品包装材料包装不同药品的现象始终存在。一直以来,制药企业在新药研发中关注药品的安全性时,往往只多考虑所研发新药传统意义上的药物(活性成分)安全问题,即关注药物自身的安全问题,主要是药物毒理学方面有关特性以及在临床使用中所产生的不良反应(严重不良反应和非预期不良反应、副作用)等。但对于能够影响药品质量的潜在因素——原料药及药物制剂的包装材料,并未引起所有人的重视。这种观念既存在于药品包装材料生产企业、也存在于药品包装材料使用企业。药品包装形式不当、包装材料选择不当、贮存环境的影响、都会给药品的质量带来一定的负面影响。直接接触药品的包装材料和容器是药品不可分割的一部分,它伴随药品生产、流通、贮存及使用的全过程。由于药品包装材料、容器的组成配方、所选择原辅料及生产工艺不同,有的组份可能被所接触的药品溶出、向药品中迁移、释放有毒、有害物质。或与药品互相作用、吸附药品中的活性成分、降低有效成分含量而影响药品的疗效。或被药品长期浸泡腐蚀脱片而直接影响药品质量。有些物质甚至还会导致药品加速降解,不仅因为有效成分的降低影响药品的临床使用疗效,其有的降解成份因有毒副作用也会给公众用药带来严重的安全隐患。例如安瓿、输液瓶(袋),如果不是针对不同药品采用不同配方和生产工艺,常常会有组份被溶出及玻璃脱片现象,一般在常规药检时不能发现。天然橡胶塞中溶出的异性蛋白对人体可产生致敏作用,溶出的吡啶类化合物是致癌、致畸、致突变的肯定因素。丁基胶塞中有的添加剂在单独检验时可产生严重的溶血现象、有的添加剂单独检验毒性很大,在成品丁基胶塞中如果添加剂加入比例不合适结果可想而知。而玻璃大输液瓶中细微的玻璃脱片是堵塞血管形成血栓或肺肉芽肿隐患,碘制剂可严重腐蚀包装它的铝箔,造成碘挥发等等。另一方面,由于药品的种类多且有效活性基团复杂,所以对与其直接接触的包装材料和容器的要求相对于其他产品来说要高得多。国家发布的《中华人民共和国药品管理法》第五十二条规定“直接接触药品的包装材料和容器,必须符合药用要求,符合保障人体健康、安全的标准”。第五十三条规定“药品包装必须适合药品质量的要求,方便储存、运输和医疗使用”。国家SFDA发布了《药品包装用材料容器管理办法》、《药品包装、标签和说明书管理规定》二个局长令,以切实从根本上保证用药的安全性、有效性、均一性。规定中指出药品的包装分内包装与外包装。并分别强调内外包装的要求:要求在为药品选择包装容器(材料)之前,必须检验证实其是否适用于预期用途,必须充分评价其对药物稳定性的影响,评定其在长期的贮存过程中,在不同环境条件下(如温度、湿度、光线等),在运输使用过程中(如与药物接触反应,对药物的吸附等)、容器(材料)对药物的保护效果和本身物理、化学、生物惰性,应根据所选用药品包装材料的性质而定,并做相应的稳定性实验,所以在使用药包材之前需做相容性试验,考察药品包装材料与药品的相容性;外包装应根据药品的特性选用不易破损的包装材料,进一步保证药品在运输、储藏及使用过程中的安全性。所以在这种要求下,制药企业需更多了解药品包装材料产品的技术质量标准、检测方法,了解药品与包装材料的相互关系,以及有关实验内容、方法,并根据不同的药品品种要求科学合理的选择和使用不同的包装材料,避免因选择不当而引起药品质量事故,以保障广大人民群众的用药安全和有效;药品包装材料生产企业更需要了解包装材料产品的技术质量标准、检测方法,药品与包装材料的相互作用的一般规律,特别是要适应新药对包装材料的要求为制药企业提供满意的产品和服务,提高自己的产品竞争力。对于直接接触药品的包装材料或容器,药品生产企业必须依据中国药典附录中有关药物稳定性试验指导原则,以及国家食品药品监督管理局试行标准YBBO0142002《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》。根据试验结果对包装印刷企业生产的药品包装材料进行严格的审核,选择恰当的包装形式与包装材料。并要在药品注册时.一并提出申请,确定其选择的包装形式与包装材料与注册的新药符合新药注册管理办法的要求。药包材与药品相容性试验的原则应基本遵循以下原则:(一)药物在选择药包材材料、容器时,应首先考虑其保护功能,然后考虑材料、容器的特点和性能,包括化学、物理学、生物学、形态学等性能。(二)、药包材应具有良好的化学稳定性、较低的迁移性、阻氧、阻水、抗冲击、无生物意义上的活性、微生物数在控制范围内、与其它包装物有良好的配合性、适合于自动化包装设备等。(三)在评价之前药包材与药物应符合有关标准。(四)药包材与药物相容性试验应考虑能通过药物稳定性试验的所有项目。在考察药品包装材料时,应选用三批包装材料制成的容器对一批药品进行相容性试验。考察药品时,应选用三批药品用拟上市的一批包装材料或容器包装后进行相容性试验。可参照药品和该包装材料的标准设计实验。在整个试验过程中,药品要模拟实际使用情况,使药物与包装容器充分接触。如液体制剂、软膏制剂等应考虑倒置、侧放。多剂量包装应进行多次开启容器。玻璃容器应重点考察玻璃中碱性离子的释放对药液pH的影响、有害金属元素的释放、有色玻璃瓶中着色剂的溶出、玻璃的脱片等。金属包装材料应重点考察药物对金属材质的腐蚀、金属离子对药物稳定性的影响。塑料包装容器应重点考察水蒸汽、氧气的渗透、密封性、溶出物的试验等。橡胶包装材料通常是做容器的垫圈和塞,应重点考察胶塞中各种添加物的溶出对药物理化性质的影响、橡胶对药物的吸附,在考察液体制剂和粉针剂时,容器应倒置,以便药物与胶塞充分接触。虽然我国药用包装材料的发展是近二十年的事情,特别是近十年来,我国药品包装材料生产通过引进技术和设备有了长足的进步和发展,但创新和与新药密切结合的程度还停留在浅部,包装材料低水平的重复生产,这势必影响我国新药研发的质量,要想在国