医学免疫学教学课件：第12章 免疫耐受

第十二章免疫耐受免疫耐受（ImmuneTolerance）是机体免疫系统接触某种抗原后形成的特异性无应答状态，此时机体对其他抗原仍可作出正常的免疫应答。诱导免疫耐受性形成的抗原称为耐受原（Tolerogen）。免疫缺陷是由于遗传或疾病等因素造成机体免疫系统缺陷和功能障碍，导致对多种抗原物质的不应答或应答低下，可表现为体液免疫功能缺陷、细胞免疫功能缺陷或联合免疫缺陷。免疫抑制主要由免疫抑制剂使免疫系统的功能受抑制，导致对多种抗原物质不应答或应答低下，停用抑制剂后，可使免疫应答恢复正常。免疫缺陷和免疫抑制均无抗原特异性。第一节免疫耐受的发现与诱导一、天然免疫耐受现象

二、获得性免疫耐受现象第二节免疫耐受细胞学基础免疫耐受的细胞学基础是T细胞和／或B细胞对某种抗原物质产生了免疫耐受性。而且只要T、B细胞两者之一产生了免疫耐受性，均可导致免疫系统对该抗原处于负应答状态。T细胞比B细胞更易致免疫耐受。第三节免疫耐受形成的因素免疫耐受能否诱导成功，主要取决于抗原和机体两方面因素。

(一)抗原抗原的性质、剂量、免疫途径和是否加佐剂等都是决定能否建立免疫耐受的重要因素。1.性质一般而言，抗原的异源性远，分子结构差异大，免疫原性强；反之，则易诱发免疫耐受。大分子、颗粒性及蛋白质聚合物如血细胞、细菌及血清蛋白的聚合物等免疫原性较强；反之，小分子、可溶性、非聚合的单体蛋白质常为耐受原。2.剂量无一定标准，随抗原性质、动物种类而异。通常TI-Ag需高剂量才能诱导耐受，TD-Ag低剂量和高剂量均可诱导耐受。低剂量引起者称为低区带耐受，仅使T细胞致耐受；高剂量引起者称高区带耐受，能使T、B细胞均致耐受。成年鼠的耐受性产生后，维持时间长短也与抗原剂量有关。剂量大者抗原在体内存留时间长，免疫耐受较持久，随耐受原的排除，免疫耐受可自行消退。3.入体途径抗原经门静脉注入最易致耐受，可能与肝脏使抗原解聚有关，腹腔注射次之，皮下注射最难。有些半抗原经皮下注入，可引起免疫应答或超敏反应，若经口服则可致耐受。注入抗原的同时加免疫佐剂不易引起耐受。(二)机体1.种系灵长类、有蹄类动物只在胚胎期可诱导建立耐受性，而小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导成功。此外，同种不同品系动物诱导耐受性所需的剂量也不同，有的甚至可以相差千倍。2.免疫系统状态机体在胚胎期最易诱导免疫耐受，新生期次之，成年期较难。免疫系统的抑制状态有利于诱导免疫耐受。成年机体单独应用抗原难以诱导耐受性，若联合应用抗原和免疫抑制剂等则成功机率大大增加。第四节免疫耐受的形成机制关于免疫耐受性形成的机制，至今尚不能用单一机制来解释所有的免疫耐受现象，故多数学者认为是多种机制并存。一、中枢免疫耐受通过阴性选择，对某一种特定抗原起反应的T细胞克隆被排除或丢失，这在自身免疫耐受的形成中可能是最重要的机制。未成熟的B细胞与自身抗原作用后，导致自身反应的B细胞克隆被排除或处于无能状态。二、外周免疫耐受机制外周器官中的组织特异性抗原和外来抗原诱导的免疫耐受的机制有多种。（一）机体对组织特异性抗原的免疫耐受1.屏障作用

2.克隆无能也称为克隆失活.淋巴细胞的活化需要两种或两种以上的信号，除T、B细胞膜上的抗原受体同抗原多肽-MHC分子复合物结合作为第一信号外，还需要包括细胞表面粘附分子相互作用的协同刺激信号和细胞因子信号。否则T、B细胞仍不能被激活，而是处于无应答状态，即克隆无能状态。

3.B细胞抗原受体的交联作用适量抗原与B细胞的抗原受体结合并使之交联，可激活B细胞产生免疫应答，但当大剂量具有重复排列相同决定簇的TI-Ag与B细胞表面的抗原受体广泛交联时，可封锁其受体，使细胞处于“冻结”状态，导致B细胞产生免疫耐受性。4.抑制性T细胞的作用Ts细胞在形成和维持免疫耐受性中的作用已得到实验证实。5.免疫忽视：低水平的组织特异性抗原不足以刺激自身反应性T细胞引起免疫应答。（二）机体对外来和自身抗原的免疫耐受1.活化诱导的细胞凋亡2.CTLA-4高表达3.抑制性细胞因子第五节研究免疫耐受性的意义对免疫耐受性进行深入的研究，无论对于免疫学基础理论的发展，或是对临床医学的实践都具有十分重要的意义。一、促进基础理论研究的发展免疫学理论的核心问题是免疫系统如何识别“自己”和“非己”，也即对自身成分形成免疫耐受，而对外来抗原视为异物加以清除。免疫耐受是机体免疫系统对抗原应答的一种方式，是机体正常的生理功能。因此对免疫耐受进行深入研究必然有助于进一步认识免疫应答的本质问题。二、临床意义（一）防止器官移植的排斥反应目前防止器官移植排斥反应主要是采取组织配型和免疫抑制的方法。虽然这些方法也有效地提高了器官移植的存活率，但由于MHC抗原的多态性，寻找组织相容性合适类型的供者是非常困难的，另外，免疫抑制剂的毒副作用也十分明显。因此诱导受者产生对供者器官特异性免疫耐受，是防止器官移植排斥反应最理想的方法。此外由于同种异体移植器官的短缺，因此，除了要开展同种异体移植耐受的研究外，更有必要开展异种移植耐受的研究。

(二）自身免疫病和超敏反应的防治自身免疫多数属于生理现象。当自身免疫引起相应组织器官的功能障碍并出现临床症状者，称为自身免疫病。当自身组织抗原性发生改变，病原微生物交叉抗原的出现，免疫系统发育异常或免疫调节功能紊乱时产生。因此提高机体对自身成分的免疫耐受性是防治自身免疫病的根本方法。同样诱导机体对变应原产生耐受性，可消除超敏反应的发生。用口服抗原诱导免疫耐受性，已在动物试验中证明了对多种自身免疫病如糖尿病、类风湿关节炎有明显疗效，并在临床治疗糖尿病，防止I型超敏反应等疾病上也获得初步成功。(三）肿瘤及感染性疾病的治疗肿瘤的发生是由于机体对其产生免疫耐受的结果。乙型肝炎病毒（HBV）之所以能在体内持续存在，也是免疫系统对它们产生了免疫