mhc主要组织相容复合物课件

主要组织相容性抗原

概述人类MHC/HLA复合体

HLA抗原系统

MHC的功能

HLA与医学的关系主要内容主要内容移植物的排斥反响ImmunogeneticsofgraftrejectionF1hybrid(onesetofallelesfromeachparent)AxBMiceofstrain(AxB)areimmunologicallytoleranttoAorBskinParentalstrainsABXAxBACCEPTEDREJECTEDABSkinfrom(AxB)micecarryantigensthatarerecognisedasforeignbyparentalstrainsTransplantrejectionEarlyattemptstotransplanttissuesfailed/WebPath/jpeg5/CV171/tpis/images/C00005cRejectionoftransplantedtissuewasassociatedwithinflammationandlymphocyteinfiltrationIMMUNEGRAFTREJECTION*组织相容性抗原/移植抗原：诱发移植排斥反响的抗原。*主要组织相容性抗原：引起快而强排斥反响的组织相容性抗原。*主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC):位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群,其编码产物参与抗原提呈、制约细胞间相互作用及诱导免疫应答。*人类MHC→HLA复合体→编码HLA抗原;*小鼠MHC→H-2复合体→编码H-2抗原;概念*组织相容性抗原/移植抗原：诱发移植排斥反响的抗原。*主要组织相容性抗原：引起快而强排斥反响的组织相容性抗原。*主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC):位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群,其编码产物参与抗原提呈、制约细胞间相互作用及诱导免疫应答。*人类MHC→HLA复合体→编码HLA抗原;*小鼠MHC→H-2复合体→编码H-2抗原;概念

概述人类MHC-HLA复合体

HLA抗原系统

MHC的功能

HLA与医学的关系主要内容主要内容HLA

复合体HLA复合体位于人第六号染色体短臂,现发现239个基因座位(locus)。按其产物的结构、分布与功能分为三群。(HumanLeukocyteAntigen,HLA)SimplifiedmapoftheHLAregionMaximumof9typesofantigenpresentingmoleculeallowinteractionwithawiderangeofpeptides.ClassIIIMHCClassII

DP

LMP/TAPDM

DQ

DR

1BCAMHCClassIPolygenyCLASSI:3typesHLA-A,HLA-B,HLA-C(sometimescalledclassIagenes)CLASSII:3typesHLA-DPHLA-DQHLA-DR.

4

5

33extraDR

genesinsomeindividualscanallow3extraHLA-DRmolecules1．HLA-I类基因*经典I类基因:HLA-A、-B、-C

参与递呈内源性抗原*非经典I类基因:HLA-E、-G、-F

2．HLA-II类基因*经典II类基因:HLA-DP、-DQ、-DR

参与递呈外源性抗原*非经典II类基因:LMP、TAP、tapasin、

HLA-DM、HLA-DO，参与抗原的加工和转运3.HLA-Ⅲ类基因

*包括编码补体C4、Bf、C2的基因*编码炎症相关分子TNF、HSP70等基因HLA复合体的基因组成及定位MHC的遗传学特征

高度多态性单元型遗传连锁不平衡6924611028MHC的多态性多态性：指在一随机婚配的群体中，同一基因座位存在两个以上等位基因。多态性机制1复等位基因Variation>1%atasinglegeneticlocusinapopulationofindividualsEachpolymorphicvariantiscalledanalleleInthehumanpopulation,over1,546MHCalleleshavebeenidentifiedababab338520992253DRDPDQClassII486248113ABCNoofpolymorphismsClassIDatafrom.uk/HIG/index.htmlJuly2002847alleles699allelesExpressionofMHCallelesisco-dominant多态性机制2：共显性遗传多态性机制3：多基因性

复等位基因：群体中，位于同一基因座位上有2个及2个以上不同的基因;

共显性遗传：位于两条染色体上的等位基因均为显性基因;多基因性：指HLA具有众多紧密连锁的基因座位。MHC多态性〔polymorphism)的形成机制MHC多态性的意义利于群体适应复杂多变的环境及应付各种病原体的侵袭，从而维持种群的生存;实现对机体免疫应答的遗传控制;可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。Example:IfMHCXwastheonlytypeofMHCmoleculePopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXMHCXXExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandYImpactontheindividualdependsupongenotypePathogenthatevadesMHCXMHCXXMHCXYPopulationsurvivesMHCYYbuthassequencesthatbindtoMHCYYRYRXYXXXXRXYRYXRYYRYYXRXRXRYRFrom2MHCtypesand2variants…….10differentgenotypesVariantsofeachtypeofMHCmoleculeincreasetheresistanceofthepopulationfromrapidlymutatingornewlyencounteredpathogenswithoutincreasingthenumberoftypesofMHCmoleculeVariantMHCmoleculesprotectthepopulationPathogenthatevadesMHCXandYMHCXYMHCXXMHCYYMHCXXRMHCYYR…butbindstothevariantMHCXRandMHCYRMHC多态性的意义利于群体适应复杂的环境改变，从而维持种群的生存;实现对机体免疫应答的遗传控制;可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。单元型遗传和连锁不平衡单元型(haplotype)：连锁于同一染色体片段上的假设干基因座位上的等位基因组成。HLA单元型遗传：以单元型作为遗传根本单位，将MHC遗传信息由亲代遗传给子代。意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。连锁不平衡〔linkagedisequilibrium〕：群体中各HLA等位基因非随机地组成单元型的现象。InheritanceofMHChaplotypes

BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRXParentsDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRChildren单元型遗传和连锁不平衡单元型(haplotype)：连锁于同一染色体片段上的假设干基因座位上的等位基因组成。HLA单元型遗传：以单元型作为遗传根本单位，将MHC遗传信息由亲代遗传给子代。意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。连锁不平衡〔linkagedisequilibrium〕：群体中各HLA等位基因非随机地组成单元型的现象。

概述人类MHC-HLA复合体

HLA抗原系统

MHC的功能

HLA与医学的关系主要内容主要内容MHC-I类分子结构α链：43KDaβ链：12KDa其基因位于15号染色体StructureofMHCclassImolecules

1and

2domainsformtwosegmented

-heliciesoneightanti-parallel

-strandstoformanantigen-bindingcleft.PropertiesoftheinnerfacesoftheheliciesandfloorofthecleftdeterminewhichpeptidesbindtotheMHCmoleculeChainsStructuresHLA-I类抗原1．分子结构：(1)肽结合区〔a1/a2〕：结合抗原肽(2)Ig恒定区样结构〔a3〕：与CD8结合(3)跨膜区:固定HLA-I类抗原于膜上(4)胞浆区:信号转导(5)b2微球蛋白：维持I类分子空间构型的稳定性2．组织分布：分布于所有有核细胞外表MHC-II类分子结构α链：34KDaβ链：29KDaMHCclassIImoleculestructurea-chainPeptideb-chainCleftismadeofbothaandbchains1.分子结构：

(1)肽结合区(a1/b1)：结合抗原肽

(2)Ig恒定区样结构(a2/b2)：与CD4结合

(3)跨膜区：固定HLAII类抗原于膜上

(4)胞浆区：信号转导2.组织分布:

专职APC、活化T细胞和胸腺上皮细胞HLAII类抗原

概述人类MHC-HLA复合体

HLA抗原系统

MHC的功能

HLA与医学的关系主要内容主要内容MHC的功能一、抗原提呈MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽→形成抗原肽-MHC分子复合物→以MHC限制性的方式供给T细胞识别→启动特异性免疫应答。

CellsurfacepeptidesofAgAntigenrecognitionbyTcellsrequirespeptideantigensandpresentingcellsthatexpressMHCmoleculesYT

TcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseSolublenativeAgCellsurfacenativeAgSolublepeptidesofAgCellsurfacepeptidesofAgpresentedbycellsthatexpressMHCantigensAntigenPresentationMHCclassIaccommodateaccommodatepeptidesof8-10aminoacidsCleftgeometryMHCclassIIaccommodatepeptidesof>13aminoacidsb2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptideSlicesthroughMHCclassImolecules,whenviewedfromaboverevealdeep,wellconservedpocketsPeptidebindingpocketsinMHCclassImoleculesSlicesthroughMHCclassIImolecules,whenviewedfromaboverevealshallow,poorlyconservedpocketscomparedwiththoseinMHCclassImoleculesPeptidebindingpocketsinMHCclassIImoleculesMHC-bindingpeptidesEachhumanusuallyexpresses:3typesofMHCclassI(A,B,C)and3typesofMHCclassII(DR,DP,DQ)ThenumberofdifferentTcellantigenreceptorsisestimatedtobe1,000,000,000,000,000EachofwhichmaypotentiallyrecogniseadifferentpeptideantigenHowcan6invariantmoleculeshavethecapacitytobindto1,000,000,000,000,000differentpeptides?PeptidescanbeelutedfromMHCmoleculesPurifystableMHC-peptidecomplexesFractionateandmicrosequencepeptidesAcidelutepeptides同一MHC分子提呈的不同抗原肽具有共同的基序ElutedpeptidesfromMHCmoleculeshavedifferentsequencesbutcontainmotifsPeptidesboundtoaparticulartypeofMHCclassImoleculehaveconservedpatternsofaminoacidsPEIYSFHIAVTYKQTLPSAYSIKIRTRYTQLVNCTetheringaminoacidsneednotbeidenticalbutmustberelatedY&FarearomaticV,L&IarehydrophobicSidechainsofanchorresiduesbindintoPOCKETSintheMHCmoleculeSIIFNEKLAPGYNPALRGYYVQQLDifferenttypesofMHCmoleculebindpeptideswithdifferentpatternsofconservedaminoacidsAcommonsequenceinapeptideantigenthatbindstoanMHCmoleculeiscalledaMOTIFAminoacidscommontomanypeptidestetherthepeptidetostructuralfeaturesoftheMHCmoleculeANCHORRESIDUES抗原肽和MHC分子相互作用的分子根底*锚着残基〔anchorresidue〕在抗原肽-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司和MHC分子结合的氨基酸残基称为锚着残基。*锚着位〔pocket〕MHC分子抗原结合槽中与抗原肽锚着残基相对应的氨基酸残基称为锚着位。YIMHCmoleculeYIMHCmoleculeComplementaryanchorresidues&pocketsprovidethebroadspecificityofaparticulartypeofMHCmoleculeforpeptidesMHCmoleculescanbindpeptidesofdifferentlengthPSASIKSPSAIKSPeptidesequencebetweenanchorscanvaryNumberofaminoacidsbetweenanchorscanvaryArchedpeptide不同的MHC分子提呈抗原肽的基序不同AnchorresiduesandTcellantigenreceptorcontactresiduesCellsurfaceMHCclassISlicedbetweena-heliciestorevealpeptideTcellantigenreceptorcontactresidueside-chainspointupMHCanchorresidueside-chainspointdownT细胞的TCR识别pMHC复合物〔双识别〕二、参与T细胞限制性识别*TCR识别抗原肽和自身MHC分子，即MHC限制遗传背景一致的细胞相互作用。

二、参与T细胞限制性识别抗原特异性的TCR与Tc之间MHC型别相同

识别抗原相同MHC型别不同

不识别MHC型别相同抗原不同

不识别参与T细胞限制性识别*MHC制约相互作用的细胞类型,即MHCI类分子将抗原肽提呈给CD4T细胞，

MHCII类分子将抗原肽提呈给CD8T细胞。三、MHC分子的其他生物学作用*参与T细胞在胸腺的发育*诱导同种移植排斥反响*参与对免疫应答的遗传控制

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