低转化性肾性骨病治疗研究进展

低转化性肾性骨病治疗研究进展

随着终末期肾脏（esr）组成的变化和研究成果的深化，以及含钙磷结合剂、活性维生素d的广泛应用和高钙透水的影响，甲状腺功能降低，肾低度骨病的发生率显著增加。分别为血液透析患者、膜透析患者和非透析患者的15.70%、40%100%和23%48%。由于pth的过度抑制，低度骨病的骨形成率和重传染率降低，钙的缓冲能力和额外钙负荷能力降低，即骨重建能力降低。因此，很容易导致异质化，增加心血管疾病的发病率和死亡率。现将低转化性肾性骨病的治疗研究进展综述如下。1低转化性肾性骨病增多的主要原因1.1pth的转运和用量慢性肾衰竭患者需要比正常人更高的PTH水平,才能维持骨形成率及成骨细胞的活性。PTH相对不足是影响骨骼重建和骨转运的重要因素。成骨细胞PTH受体数量减少和敏感性下调,这使得即使PTH水平正常,骨转运仍降低。近期许多研究显示由于VDR的基因多态性,在肾功能损害患者中对不同水平的PTH皆起着重要作用。过高的VDR下调成骨细胞中的PTH受体,从而影响PTH在骨重建中的作用。但是,过低或者缺失VDR,也将影响成骨细胞的生成,导致低转化骨病。1.2结果分析和讨论近期低转化骨病增加较快,很大程度上与医源性因素有关。如活性VitD过多使用,钙剂摄入过多(含钙磷结合剂、高钙透析液),糖皮质激素使用,EPO广泛应用和铁的聚集、转铁蛋白增加、使之与铝结合增加,沉积于骨矿化前沿,甲状旁腺切除手术等。其中主要的原因是应用传统的试剂盒测定iPTH值与实际水平差异有统计学意义,使得临床医师对透析患者甲状旁腺激素水平以及继发性甲旁亢发生率的过高估计,导致临床医师对判为甲旁亢患者的过度治疗,进一步加重相对性甲状旁腺功能低下的发生和发展。临床上骨化三醇能引起高钙血症,因此如果使用过多、时间过长,高转化骨病会转化为低转化骨病。许多流行病学发现在低转化骨病中,钙离子高于其他类型骨病,含钙磷结合剂不合理使用及高钙透析更会加重这个过程。实验还表明血磷也可通过直接作用甲状旁腺细胞,调节PTH的合成与分泌,血磷过低,骨矿化受阻,因此控制低转化骨病中的血磷在合理范围非常重要。过高或过低的血磷都会使VitD生成减少,导致甲状旁腺功能减退。尽管铝中毒骨病目前已得到很好控制,但在某些发展中国家血透患者中还发现锶中毒、氟中毒、锌中毒与骨软化相关,高血镁也可以抑制PTH,这些因素多数与透析用水有关。1.3正常女性骨流失加速阶段高龄患者的低转化骨病,除去尿毒症疾病本身的影响因素外,主要与机体老化和性激素减少相关。由于性激素减少,导致成骨细胞和破骨细胞生成数量减少,骨形成和重吸收功能下降,增加成骨细胞凋亡,加速机体老化引起低转化性骨病。雌激素对骨形成和重吸收作用远远强于雄激素,其机制尚未完全明朗。它可以通过自身或其他因素抑制成骨细胞凋亡。因此,正常女性骨流失加速阶段早于男性约10年,常发生在更年期,而男性常在70岁后。机体老化导致骨形成减少还与生长激素活性降低,Klotho基因表达下调,以及Wnt减弱等有关。1.4苯甲酸对骨重吸收的抑制作用在CKD患者中,代谢性酸中毒不仅可以直接刺激骨钙释放,增加PTH对骨钙的敏感性,还可以通过抑制成骨细胞功能和增加破骨细胞活动来刺激骨重吸收增加。酸中毒可以促进骨盐溶解使更多的磷释放到细胞外液。酸中毒还可以干扰1,25(OH)2D3的合成、抑制肠道对钙磷的吸收,促进低转化性骨病的发生。1.5糖尿病中pth的发现和治疗高血糖及胰岛素缺乏抑制PTH分泌,进一步的蛋白糖基化终产物调整骨基质蛋白改变了造骨细胞对荷尔蒙及细胞素的敏感性。研究发现糖尿病可以直接损伤成骨细胞来减少骨含量,并通过抑制PTH分泌和增加骨胶原的AGE调节来减少骨转运和降低骨质量。AGE增加可诱导成骨细胞凋亡。在非肾脏损害的糖尿病中,由于血糖控制不佳,常存在低钙和低PTH。另外,还有学者认为在糖尿病肾脏病中,除了肾功能损害外,AGE、胰岛素、IGF-1、慢性炎症和免疫损伤也直接或间接增加对骨损害。2pth的体外分离或采用低钙透析液治疗低转化性肾性骨病的治疗主要集中在减少钙剂和维生素D负荷,避免对PTH的过度抑制,保存PTH活性。主要措施包括停用含钙的磷结合剂、使用低钙透析液以及减少或停用活性维生素D治疗等;改善营养状况;减少铝的摄入,如停止使用含铝的磷结合剂,透析中应用反渗水,必要时应用去铁胺治疗等。2.1低血钙透析治疗capd的临床效果高钙血症是引起低转化骨病的主要医源性因素。很多研究表明控制高钙血症,可以改善骨转运,提高骨生成率,并可减少相关的血管钙化。透析过程中钙的扩散依赖于血清钙浓度和透析液钙浓度梯度。透析液钙浓度达1.5mmol/L即为正钙平衡。对于透析前血钙水平正常的患者,如果使用钙离子浓度超过1.5mmol/L的透析液,则有20%~83.3%患者会发生高钙血症,从而加重了转移性钙化的发生。有研究表明,即使没有高钙血症,正钙平衡亦可能促进或者加速软组织及血管钙化。在常规透析中,正钙平衡伴随炎症状态促进钙化的发展。低钙透析将促进骨转运率升高继而改善骨对钙吸收的能力,这将预防骨骼外钙化及心血管钙沉积,因此对于骨转运及心血管均具有积极作用。降低腹透液和血液透析液中的钙浓度,可以改善低转化骨病。Haris给51例骨活检证明为ABD的CAPD患者分别使用含钙1.62mmol/L和1.0mmol/L腹透液治疗16月,发现使用1.0mmol/L腹透液患者,血清钙离子下降,血清iPTH增加300%,16月后骨活检提示骨生成率趋于正常,40%ABD得到改善。血液透析液控制在1.25~1.3mmol/L也被证明能减少高钙血症和血管钙化的风险。一项有关无动力型骨病透析患者生物化学标记物的前瞻性研究表明,透析液钙浓度由1.75mmol/L降至1.25mmol/L,钙磷乘积及iPTH水平明显降低,骨重吸收及骨转运率(骨碱性磷酸酶)参数明显升高,12个月达高峰。另一项67例患者的回顾性研究发现,透析液浓度由1.5mmol/L降至1.25mmol/L,iPTH及其骨钙素明显增高。因此低钙透析对于刺激骨转运是有益的。然而,低钙透析有可能引起心律失常,对于血液动力学不稳定的患者易导致透析过程中的低血压,因此低钙透析选择合适患者至关重要,对于血流动力学欠稳定的患者,包括老年人,低血压,过高超滤及糖尿病等患者应慎用。长期低钙透析应密切随访血清钙及iPTH水平,以避免低钙血症加重骨矿化紊乱,导致继发性甲状旁腺功能亢进。2.2补充活性维生素d司维拉姆是第一个上市的盐酸多聚丙烯酰胺磷酸盐结合剂,是一种新型磷结合剂,四价胺离子多聚体是其结合磷酸盐的作用部位,它不含钙和铝,有利于更好的控制磷和钙,将减少高钙血症发生及高钙诱导的PTH抑制。Braun等对血透患者进行为期1年的观察,对比无钙磷结合剂及碳酸钙的功效,发现司维拉姆组患者尽管补充活性维生素D,仍然血清钙水平降低,高钙血症减少及PTH水平更高。碳酸钙组PTH水平降低38%,司维拉姆组PTH水平升高22%。Ferreia等报道一组为其55周的119例血透患者随机对照研究表明,与碳酸钙比较,尽管司维拉姆在骨转运和矿化方面差异无统计学意义,但骨形成增加,骨小梁结构明显改善。日本的一项对低PTH血透患者使用司维拉姆治疗也发现,该药在减少钙磷外,还可以增加PTH水平,改善骨转运各项指标。它们除了通过减少钙和磷来改善低转化骨病外,还有其他益处。Mathew等惊奇发现司维拉姆能够逆转骨小梁减少,增加鼠类胫骨和股骨骨骺端成骨细胞的骨小梁,增加类骨质表面和骨生成率,从而改善低转化骨病。此外,由于司维拉姆还能改善血管钙化、降低血清胆固醇和减少AGE,因此很多学者认为其适用于糖尿病肾脏病引起的低转化骨病。但司维拉姆显著减少脂溶性维生素A、D、E、K等吸收,可升高血清镁浓度,同时因其价格昂贵,用量较大,故临床应用受到很大局限。2.3碳酸钙骨转运率碳酸镧是另一种非钙性磷酸盐结合剂,在胃、十二指肠、空肠均能与磷高效结合并形成不容易被吸收的镧盐,降血磷效果更好。许多研究表明碳酸镧对改善无力型骨病是有益的。Malluche等对比无钙磷结合剂的临床研究发现,骨转运率低于基线58%的患者使用碳酸镧1年后仅低于基线35.8%,骨含量低于基线28%的患者完成2年的碳酸镧治疗仅低于基线9.4%,故使用1年碳酸镧骨转运率明显改善,使用2年碳酸镧骨含量明显增加。Davies等将碳酸镧与碳酸钙比较,亦发现碳酸镧对低转化骨病有益,可改善骨转运,增加骨生成率。同时已有研究表明它有抗钙化及抗动脉粥样硬化作用,但长期的研究不足。碳酸镧在全身各组织中均有一定积聚,尤其是肝、骨、肌及肾内,故很多学者一直关注镧这种微量元素潜在的吸收及长期聚集在组织所带来的不良影响。MallucheH等观察5年也未发现碳酸镧有类似中毒表现。可能的影响尚需更进一步的研究证实。2.4bmp-7在abd患者中的应用BMP-7作为有较大潜力的新型肾脏病治疗药物,一直受到人们的关注。Lund等在用BMP-7成功治疗肾切除小鼠制成的ABD模型研究中,发现BMP-7是一种生理性骨合成代谢因子,它可以在不刺激骨重吸收基础上,增加骨形成率和骨骼的钙磷沉积,影响骨细胞的形态和数量,从而逆转ABD。另一研究还发现BMP-7治疗可以通过影响FGF-23作用、增加骨磷沉积、改善骨矿物质来消除高磷血症对ABD的影响。此外,BMP-7对高转运骨病和血管钙化也是有益的。2.5活性vitd对血管治疗的作用很多研究认为由于VDR激动剂能够进一步抑制PTH水平,容易导致ABD发生。传统的骨化三醇能产生高钙血症,更加重ABD。然而,Lund等却认为活性VitD对成骨细胞的抑制和对血管钙化的刺激作用受剂量和时间依赖,小剂量的活性VitD能通过减少骨重吸收来减少骨质丢失、抑制血管钙化,大剂量的活性VitD刺激成骨细胞活动,增加血管钙化。此外,新型选择性活性VitD,如帕立骨化三醇除了不引起高钙血症外,还能增加类骨质和成骨细胞数量,减少破骨细胞数量和重吸收。而骨化三醇仅能增加类骨质和成骨细胞数量,但对破骨细胞无作用。因此帕立骨化三醇对ABD引起的骨量减少有益。2.6rhph联合鼠骨代谢rhGH通过刺激软骨细胞的生长以及成骨细胞和破骨细胞的分泌直接或间接提高骨转化,有研究发现rhGH可改善阿霉素肾病鼠骨代谢异常,有促进骨形成和骨矿化作用。Kotzmann等对19例营养不良的慢性血透患者使用rhGH治疗12月,发现患者的胰岛素样生长因子和骨转化明显改善,表明其对骨形成有影响。2.7血钙骨折的治疗降钙素是调节骨代谢的激素之一,可以降低病理性升高的血钙,抑制破骨细胞的活性,降低骨转换,改善骨的微结构,增强骨结构,减少骨折发生。有效性及安全性有待长期的临床观察。2.8治疗特殊骨癌目前,有许多学者认为低转化骨病不同于高转运骨病,促骨细胞合成代谢药物要比抗骨重吸收药物有效,它们可以增加成骨细胞的生长,如司维拉姆、帕立骨化三醇和BMP-7就有类似作用。另外,PTH类似物特立帕肽(TPTD)也有同样作用,它可以增加骨密度,改善骨生成指标,尽管在继发甲旁亢引起的高转运骨病治疗中看似矛盾,但表现为甲状旁腺减退的低转化骨病却适用,有人建议用特立帕肽防治ABD患者的再骨折。另外,最近有报道长期口服维生素K2能明显改善低转化肾性骨病患者的多项骨代谢指标。该研究选择40例iPTH<100pg/ml的血透患者随机分成两组,治疗组口服维生素K2(45mg/day)为期1年,对照组没有口服维生素K2,结果表明:33例患者完成了随访,口服维生素K21个月后血清骨钙素水平明显升高,12个月后,血清iPTH、BKP、Ⅰ型胶原交叉-联系N端终肽明显升高,骨保护素水平降低,而对照组上述