免疫学前沿进展第二十二章炎症性细胞因子与疾病

第二十二章

汇报人：河南农大JYX

炎症性细胞因子与疾病汇报目录：

第一节概述第二节无菌性炎症第三节TNF-α研究进展第四节IFN-γ研究进展第五节IL-17研究进展第六节S100蛋白研究进展第一节概述1.细胞因子定义

细胞因子（cytokine）是细胞应对体内外各种刺激时分泌的小分子蛋白，它们介导并调控这细胞的生长和分化、组织的发育与修复等多种生命过程，在天然免疫和特异性免疫应答中发挥着重要作用。2.细胞因子分类按照功能：白细胞介素(interleukin,IL),干扰素(interferon,IFN),肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF),集落刺激因子(colony-stimulatingfactor,CSF),趋化因子(chemokine）等.第二节无菌性炎症1.概述炎症是指机体对病原体入侵、异物沉积或者自体损伤的识别、清除和修复的一系列反应。感染性炎症：由包括病毒、细菌和真菌在内的多种多样的病原体引起无菌性炎症：由细胞死亡和组织损伤引起的炎症反应（烧伤、挫伤、缺血等）2.无菌性炎症的起始

在无菌性炎症的起始过程中，损伤相关分子模式（DAMP）起着关键作用。DAMP是一类存在于细胞内的小分子或者蛋白质，正常情况下被细胞膜隔离，不与免疫系统接触。当细胞坏死、细胞膜完整性遭到破坏时候，DAMP才会暴露或者释放出，从而启动炎症反应（图22-1）。可作为DAMP的危险信号：尿酸、ATP、热休克蛋白（KSP）、S100蛋白、核酸等。损伤相关分子模式通过模式识别受体激活免疫细胞，促进炎症性细胞因子表达。模式识别受体可以是Toll样受体（TLR）、C型凝集素受体（CLR）、NOD样受体、RIG样受体和AIM2样受体。无菌性炎症和感染性炎症的识别受体多有重叠之处，比如TLR4既可以识别病原体的内毒素分子，也可识别HMGB1、HSP等自体危险信号；TLR7和TLR9可以被异体或自体的核酸激活。第二节TNF-α研究进展一、概述

肿瘤坏死因子（Tumornecrosisfactor，TNF）因能引起肿瘤坏死而得名。TNF分为TNF-α和TNF-β，前者主要由活化的巨噬细胞产生；后者由活化淋巴细胞产生，又称淋巴毒素（Lymphotoin，LT）TNF有3条不同的信号通路：细胞凋亡信号通路、NF-κB通路、JNK通路。通过激活caspasa-3和caspas-8，TNF-α能够诱导肿瘤细胞等的凋亡，因此得名“肿瘤坏死因子”。通过激活NF-κB、JNK等，TNF-α能够维持T/b淋巴细胞、以及组织局部的成纤维细胞等的存活，从而促进炎症反应。二、TNF-α与自身免疫性疾病抗TNF-α的治疗始于20世纪90年代，MarcFeldmann等发现TNF-α的阻断性抗体能有效治疗类风湿性关节炎。目前，共有5种不同的靶向TNF-α或其受体的抗体通过批准，用于治疗多种自身免疫性疾病或者炎症性疾病。目前，抗TNF-α治疗存在一些副作用。例如病人在使用抗TNF-α治疗之后，机体受真菌和细菌感染的几率会增加，甚至致命。抗TNF-α治疗也可能引起机体免疫系统调节机制的改变。TNFR1/2缺陷的新西兰混合2328小鼠中，其字符的系统型斑狼疮的病理和临床炎症反应的相关抗体水平均有增加。三、TNF-α与肿瘤TNF-α可通过多种机制引起肿瘤的坏死。Sugarman通过测定人和小鼠细胞系对TNF-α的敏感性发现，并非所有肿瘤细胞都对TNF-α敏感；某些体外对TNF-α不敏感的肿瘤细胞注射到体内后对TNF-α治疗表现出敏感性。因此推测，TNF-α在体内的抗肿瘤活性，不仅局限于其对肿瘤细胞的直接作用。然而应用TNF-α进行肿瘤的临床治疗却没预期的效果。大剂量的TNF-α往往引发病人全身性的毒副反应；临床上，隔离灌注疗法已经成功用于治疗恶性黑色素瘤和软组织瘤。但是最近的研究表明内源性TNF-α具有促进肿瘤发生的作用。Sprigee等发现TNF-α可以促使体外培养的胸腺癌细胞产生更多的TNF-α；癌症病人的肿瘤切片中存在较高水平的TNF-α。TNF-α的促肿瘤作用与其对炎症的调节作用相关。慢性炎症能够促进肿瘤发生的理论已经被逐渐认可，TNF-α可通过多种CD4+T细胞的TNFR1，影响IL-17的产生，促进髓系细胞向肿瘤部位聚集进而促进肿瘤生长。

第三节IFN-γ研究进展一、概述干扰素（Interferon，IFN）是1957年最早发现的细胞因子，因其能干扰病毒感染复制而得名。根据来源和理化性质，可将IFN分为IFN-α、IFN-β和IFN-γ三种型别。IFN-α/IFN-β主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生，也称为I型干扰素。IFN-γ主要由活化的T细胞和NK细胞产生，又称II型干扰素。其中I型干扰素抗病毒活性更强，II型干扰素免疫调节功能更强。IFN-γ单体晶体结构呈扁长的椭圆形，二聚体呈紧密的球状。每个单体由留个α螺旋构成，无β片层。

二、IFN-γ基因表达的调节IFN-γ基因位点包含：至少9个保守非编码序列CNS及大量DNaseIHS位点。注：HS含量：TH1＞naiveTcell＞TH2；TH17与TH1的HS图谱相似。顺式调控元件：启动子和CNS-6基因表达的启动条件：转录因子招募到IFN-γ基因位点调控元件上。如STAT4、T-bet、Runx3.CNS-34、-22为转录调节的先导元