烟酰胺的药理作用及应用

烟酰胺的药理作用及应用

烟酰胺是一种含有锆的酸化合物的酰胺形式。它是人体合成的i-羟色胺（nad）和i-氨基二羟色胺（nad）的前体物质。它通过参与细胞的能量代谢而发挥辅助作用，可有效预防细胞和细胞膜的自由基损伤。烟酰胺也在包括免疫系统功能障碍,糖尿病和神经褪行性疾病期间影响调控细胞存活和死亡的多条氧化应激通路。烟酰胺可阻断炎症细胞活化,细胞早期的凋亡和晚期的DNA核分解。研究资料提示,烟酰胺参与forkhead转录因子家族调控的信号通路、蛋白激酶B(proteinkinaseB,PKB)(Akt)、Bad、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)和多聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase,PARP)等多种信号通路,本文就烟酰胺的分子作用机理研究进展做一综述。一、烟酰胺能降低血管内皮损伤,降低心血管疾病的发生烟酰胺作为一个的细胞保护剂,可在氧化应激中以一种特殊方式抑制中早期细胞膜磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)外化和后期DNA损害。氧化应激反应可引起细胞的过度凋亡,细胞凋亡早期由于细胞膜磷脂酰丝氨酸移位酶的激活,破坏了胞浆膜磷脂分布的不对称性,导致细胞膜内层的PS翻转到膜外,可能是细胞凋亡的早期征象。在血管内皮细胞PS残基外化时会导致高凝的倾向和细胞炎症的增加,烟酰胺防止细胞膜PS在血管内皮细胞的外化,可以降低心血管疾病的风险。烟酰胺还能逆转氧化应激前期持续性的凋亡损伤,逆转细胞膜PS转化的初始进程和长时间防止PS外化。这些结果显示了凋亡前DNA损伤是一个动态和可逆的过程,也是烟酰胺抑制细胞凋亡的重要靶点。烟酰胺被认为所具有的蛋白分泌调控作用,被认为是可清除ROS并保护氧化应激反应下神经元和血管内皮细胞的主要原因。烟酰胺可以对抗自由基、兴奋性中毒、高半胱氨酸中毒、酒精和缺氧缺糖导致的神经损伤。体外试验表明烟酰胺可在一个特定的浓度范围内保护由氧化剂诱导的神经元细胞自噬受损。在动物实验中,烟酰胺能增强认知的功能,并减轻外伤引起的大脑皮层水肿,抑制轴突变性,抑制脑缺血,可防止脊髓损伤和减少帕金森病模型动物的致残率。在维持血管完整性方面,烟酰胺能保护血脑屏障,改善微循环,增强血管通透性,通过抑制多聚ADP-核糖聚合酶来减少粥样硬化斑块。因而,烟酰胺在氧化应激损伤时保护大脑和心脏血管内皮细胞的作用为心脑血管疾病的治疗提供了思路。二、烟酰胺在小鼠肺炎中的表达炎症是机体消灭入侵病原体和异物的防御反应,,是十分常见而重要的基本病理过程。烟酰胺能调节细胞炎症,如可阻断炎性介质如白介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β),IL-6,IL-8,转化生长因子β2(Transforminggrowthfactor-β2,TGF-β2)和肝脏细胞的巨噬细胞趋化性蛋白-1等细胞因子作用。烟酰胺可下调内皮细胞诱导型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase,iNos)和主组织相容性复合物II(histocompatibilitycomplexII)水平。进一步研究发现,烟酰胺体内和体外均可抑制肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)生成。实验证明对于由内毒素脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)诱导的小鼠肺炎模型中,烟酰胺给药后可减少细胞及生化水平的炎症指标,并提高了在肺部灌洗液中中性粒细胞凋亡百分比。体外实验也证实,烟酰胺是中性粒细胞中凋亡促进物,可显著降低细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)这两个强力的促存活因子处理后的中性粒细胞的存活,提高Caspas-3蛋白的表达,并轻微降低了中性粒细胞的趋化作用,因此对肺炎中性粒细胞的炎症的消退有促进作用。内皮细胞内粘附分子(Intercellularadhesionmolecule-1,ICAM-1)和HLA-DR抗原是介导自身免疫性疾病炎性反应的重要介质。实验表明烟酰胺可通过抑制干扰素γ(interferon-gamma,IFNγ)诱导的人脐静脉内皮细胞ICAM-1和HLA-DR抗原表达,抑制内皮细胞增殖,从而抑制自身免疫性疾病单核细胞浸润、抗原递呈和血管发生。三、烟酰胺治疗parp的机制烟酰胺可参予细胞能量代谢和改善代谢性疾病如糖尿病等疾病的进程,包括维持脲霉素导致的糖尿病动物正常空腹血糖,降低乙酰基-I-内毒素诱导I型糖尿病动物模型中高血糖造成的神经损伤,并能抑制氧化应激通路导致的凋亡。烟酰胺可调节O-N-乙酰葡萄糖胺蛋白质的水平,并显著提高葡萄糖利用,防止缺血动物乳酸盐过度分泌并可改善电生理指标。口服烟酰胺可保护β-细胞功能和减少I型糖尿病胰岛细胞抗体阳性水平。此外,烟酰胺也能抑制P450和肝脏的新陈代谢,并在其他能量代谢紊乱相关疾病过程中发挥重要作用,如帕金森氏病。糖尿病、脑卒中、阿尔茨海默症和衰老相关疾病等都与功能细胞病理性凋亡有关,这些紊乱在病理学上大都与线粒体功能障碍相联系。PARP属于核蛋白,是一个能选择性识别DNA缺口的DNA结合蛋白酶。烟酰胺与PARP有着紧密的关系,可能是其治疗血管和神经变性性疾病的重要机制,DNA损伤,PARP被激活.通过修复DNA断裂在维持基因组的完整性方面发挥作用,这个过程需要消耗细胞内的NAD+和ATP。当PARP被过度活化时,将引起细胞能量耗竭而导致细胞死亡。沉默信息调节因子1(silentinformationregulator1,SIRT1)是一种NAD+依赖去乙酰化酶,可与多种蛋白质相互作用,其主要功能是在应激条件下减少细胞凋亡或衰老,增加细胞自我修复和存活的几率。谷氨酸兴奋性毒性可导致神经元NAD+水平降低,Ca2+浓度升高,并增加ROS。SIRT1脱乙酰基酶活性依赖于NAD+,尽管在NAD+生理性波动范围内并不影响其活性。在谷氨酸兴奋性损伤及缺血导致的NAD衰竭时,活性表现出增强。研究表明,局灶性缺血(MCAO)动物模型造摸成功6h后,NAD+水平在同侧和对侧大脑皮层均显示降低。NAD+水平的降低会进一步损伤DNA,激活PARP-1。SIRT1激动剂并不能改变神经元死亡的进程,甚至在高浓度时会加快神经元的死亡。SIRT1在NAD+足够时可以调节应激反应,促进神经元的生存,但当NAD+不足时,可以导致细胞易受损伤而死亡。预防NAD+衰竭,或者提高它的生物合成,或者降低消耗,均是重要的神经元保护的治疗策略。烟酰氨对NAD+的作用可能包括两方面:一是作为NAD+的前体物质,二是作为NAD+依赖的PARP-1和SIRT1抑制剂。烟酰胺通过NAD+参与细胞代谢并能直接利用细胞去合成NAD+,烟酰胺参与能量代谢主要通过三羧酸循环利用线粒体呼吸电子传递链的NAD+促进ATP生成、DNA合成和DNA修复。此外,烟酰胺能有效增加局部缺血大脑易受损区域的NAD+水平,揭示烟酰胺能通过维护NAD+水平保护受损组织的功能细胞。在轴突的衰退期间,烟酰胺也能通过NAD+依赖机制来促进神经保护。烟酰胺能防止PARP降解并通过直接抑制caspase3来修复DNA。相反,高剂量的烟酰胺会导致PARP降解和凋亡。在MCAO缺血模型造摸成功1h后给予200mg·kg-1烟酸,显示出神经保护作用,这与升高NAD+水平、抑制SIRT1和减少PAR(PARP-1激活物)的积聚有关。四、配方参数调控和干预作用转录因子Forkhead家族“O”系列(FoxOs)介导了烟酰胺的生物学效应。FoxO蛋白通过结合到DNA的Forkhead域抑制或激活目的基因表达。根据X(射)线衍射晶体分析法或核磁共振成像技术,Forkhead结构域被描述为蝴蝶型有翅螺旋。其家族成员包括FoxO1,FoxO3,FoxO4和FoxO6,在心血管系统、肺、肝、胰腺、脾、胸腺、神经系统和生殖系统等组织中表达,对细胞的增殖和肿瘤的增长发挥重要作用。FoxO3a可调控亲代谢型谷氨酸受体、神经营养因子、癌症和炎性介质EPO。FoxO3a通过干预介导caspase-3通路影响Aβ所致小胶质细胞凋亡。丝氨酸-苏氨酸激酶蛋白激酶B(ProteinkinaseB,PKB)(Akt)是一个主要的FoxOs磷酸化通路,它能阻断相关信号蛋白的活化。Akt的活化在细胞增殖期间、高血糖、缺血、缺氧、β-淀粉样蛋白毒性和氧化应激期间发挥细胞保护作用。Akt能通过FoxO蛋白的磷酸化来阻止细胞凋亡,并通过14-3-3蛋白维持胞浆中FoxO含量和阻止前凋亡基因的转录。研究表明烟酰胺可通过Akt控制凋亡炎性细胞的活化,维持线粒体跨膜电位和防止细胞色素C释放。烟酰胺还依赖促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)家族p38(MAPKp38)和c-Jun氨基末端激酶(MAPKJNK)发挥作用。五、干预凋亡前期ps外化及降解过程中细胞凋亡的治疗策略烟酰胺具有复杂的生物学功效,介入Akt、Caspase、MAPK、PARP和转录因子Forkhead家族