侵袭性真菌感染-天津

血液病患者侵袭性真菌

感染防治策略中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院

冯四洲EpidemiologyofsepsisintheUS

Martinetal.NEJM(2003)348;1546-15540225,000150,00075,00025,0005,0001,00015,00079818385898791939597992001No.ofCasesofsepsis**********************NumbersofCasesofsepsisintheUnitedStates,AccordingtotheCausativeOrganism,1979-2000+**********************+++++++++++++++++++++革兰氏阳性菌革兰氏阴性菌真菌美国不同年代感染性疾病死亡率变迁ClinicalInfectiousDiseases2001;33:641–7

1997恶性血液病侵袭性真菌感染尸检结果MDAndersonCancerCenter

Haematologica2006;91(7):988-991年代1989-19931994-19981999-2003P值尸检率67%34%26%0.0001霉菌感染率19%24%25%0.05接合菌感染率0.9%4%3%0.03生前未诊断率75%不同年代侵袭性念珠菌感染

发生率Haematologica2006;91(7):988-991不同年代侵袭性霉菌感染

发生率Haematologica2006;91(7):988-991移植患者侵袭性真菌感染病原菌分布

ClinicalInfectiousDiseases2006;43:S3–14

造血干细胞移植后侵袭性真菌感染1270%

PappasPG,Transnet,IDSA2005Changingspectrumofinvasivemoulds侵袭性念珠菌病白念珠菌45%-58%非白念珠菌光滑念珠菌12-24%近平滑念珠菌7-21%热带念珠菌10-12%克柔念珠菌2-4%PfallerMA.JCM2002;40:3551-3557.Seattle异基因移植与自体移植后侵袭性曲霉菌感染发生率(CID2002,34:909-916)非曲菌感染的变化趋势

CID2002,34:909-91660年接合菌感染发生率变化趋势

ClinicalInfectiousDiseases2005;41:634–53

曲霉菌病死率研究

ClinicalInfectiousDiseases2001;32:358–66

自1995年发表的文献资料来源于Medline研究中病例数超过10例确诊或拟诊曲霉菌病者收集符合条件者1941例总死亡率57.6%,其中骨髓移植86.7%及CNS或弥漫性曲菌病88.1%最高造血干细胞移植侵袭性曲霉菌病发病率及死亡率ClinMicrobiolRev2005;18:44-69移植类型发病率(%)中位发生时间(范围)死亡率%异基因干细胞移植10(5-26)78(46-120)78%-92%自体干细胞移植4.8(2-6)20(7-456)78%-92%非清髓性干细胞移植11(8-23)107(4-282)63%-67%曲霉菌病死亡率

ClinInfectDis2001;32:358法国RennesUniversityHospita1998-2003年88例侵袭性曲霉菌患者疾病来源分布88例侵袭性真菌感染患者危险因素分析CliniInfectDis2006;43:577患者支气管肺泡灌洗液真菌检查侵袭性真菌感染患者临床特征CliniInfectDis2006;43:577患者治疗所用药物恶性血液病患者侵袭性真菌

感染防治策略预防经验性治疗抢先治疗真菌DNAPCR真菌抗原高清晰度CT治疗高危侵袭性真菌感染恶性血液病患者宿主因素：恶性血液病未缓解及晚期MDS,侵袭性真菌感染病史治疗方式：强烈诱导化疗，异基因HSCT,特别是脐带血移植，去除T细胞移植特殊治疗干预：包含氟达拉滨治疗方案，采用infliximab治疗GVHD,皮质激素长期治疗移植并发症：植入失败，严重GVHD,长期中性粒细胞减少侵袭性真菌感染的基本预防静脉插管,尿道插管的避免防止医护人员传播致病菌无菌饮食内源性致病菌的清除禁止鲜花与新鲜水果进入患者房间无菌层流病房静脉插管的护理降低对真菌的暴露程度(保护环境，避免建筑施工)肝移植患者抗真菌预防荟萃分析

LiverTransplantation2006;12(5):850-8586项研究,5项双盲698例患者5项为氟康唑,伊曲康唑,L-AMB与安慰剂比较1项为氟康唑与口服制霉菌素对比侵袭性真菌感染浅表真菌感染真菌感染发生率真菌感染死亡率异基因移植后伊曲康唑与氟康唑随机预防真菌感染（Blood2004;103：1527）304例异基因造血干细胞移植患者Flu400mg/dPO或ivItra溶液2.5mg/kgtid/d或200mg/div用至移植后180d或GVHD停止治疗4周异基因移植后伊曲康唑与氟康唑随机预防真菌感染（Blood2004;103：1527）侵袭性真菌感染发生率

（Blood2004;103：1527）伊曲康唑口服溶液抗真菌预防作用

Drugs2001;61Suppl.1:39-47

恶性血液病患者侵袭性真菌

感染治疗常用药物二性霉素B氟胞嘧啶氟康唑伊曲康唑氟立康唑卡泊芬净多中心随机对照研究比较Itr与AmB治疗中性粒细胞减少的血液肿瘤患者广谱抗菌素治疗后持续

发热AnnInternMed2001;135:413伊曲康唑二性霉素BP值病例数192192有效率47%38%中位治疗时间8.5天7天中位退热时间7天6天治疗相关副反应5%54%<0.001经验性治疗存在的问题过度治疗药物副作用药物间相互作用增加患者经济负担异基因移植后晚期曲霉菌肺炎白血病患者化疗后

GM检测的敏感性与特异性

AnnHematol2005;84:207–216

念珠菌血症患者与正常人葡聚糖水平差异

ClinicalInfectiousDiseases2004;39:199–205

(1→3)-β-D-葡聚糖检测酵母菌及丝状真菌细胞壁上成分可检测的真菌：曲霉菌、念珠菌、镰刀霉、酵母菌、足分支菌隐球菌、毛霉菌除外

ClinicalInfectiousDiseases2004;39:199–205确诊治疗：根据病原菌用药病原体一线用药二线用药白念珠菌fluconazoleItraconazoleAmphotericinB,非白念株菌ItraconazoleAmphotericinB曲霉菌AmphotericinB,Itraconazole接合菌AmphotericinBItraconazole镰刀菌AmphotericinBItraconazole常用抗真菌药物疗效及费用比较

AmericanJournalofHematology2005;79:158–163

侵袭性真菌感染选择

AmericanJournalofHematology2005;79:158–163

增强抗真菌免疫反应策略与方法

目标

方法增加中性粒细胞数G-CSF,GM-CSF,粒细胞输注激活中性粒细胞G-CSF,GM-CSF,IFN-γ,TLR激活

激活巨噬细胞及树突状细胞GM-CSF,IFN-γ,TLR激活

增强细胞免疫功能IFN-γ,TLR激活,胸腺素α1,疫苗

增强体液免疫功能疫苗,单抗18B7等

诊断手段有限诊断晚侵袭性真菌病预后差

药物毒副作用

抗真菌药物剂量不足急性白血病患者巩固化疗后

侵袭性曲霉菌感染患者×××,女,28岁,急性白血病M2aHAD方案巩固治疗停疗第5天患者始发热,体温39.1℃,咳嗽ANC180/ul,胸片未发现明显病变复达欣治疗３天，泰能+稳可信治疗5天仍发热,并出现咯血,痰培养曲霉菌生长胸部CT示空洞形成伊曲康唑200mgivgttq12h×2,200mgivgtt×12,伊曲康唑胶囊200mgBid口服Itra治疗前Itra治疗21dItra治疗42d体会急性白血病患者化疗后骨髓抑制期粒细胞减少或缺乏广谱抗生素治疗无效属于侵袭性真菌感染高危人群痰培养曲霉菌生长,CT结节样病变伴空洞抢先抗真菌治疗十分必要伊曲康唑对念珠菌，曲霉菌治疗均有效急性白血病与IFI女，19岁急性髓系白血病M4(高危)化疗方案：HAD预防真菌感染:氟康唑100mg/dPO化疗抑制期：WBC<1×109/L持续16dWBC最低值0.32×109/L急性白血病与IFI急性白血病与IFI28d咳嗽，白痰中少量血丝，体温正常2天右下肺细湿罗音胸部X线片右下肺片状高密度影CT：双肺散在结节斑片空洞影――霉菌感染可能伊曲康唑治疗前CT结果伊曲康唑治疗前CT结果伊曲康唑治疗前CT结果急性白血病与IFI伊曲康唑口服液：15－20mlbid32dDA方案化疗DNR60mg/d,d1-3;Ara-c200mg/d,d1-733d痰中少量血丝1次38d痰中少量血丝急性白血病与IFI化疗抑制期情况WBC<1×109/L持续时间7天WBC最低值0.34×109/L化疗后12d急性白血病与IFI+49d化疗后12d，WBC0.34×109/L体温37.7℃,无其它症状伊曲康唑静脉制剂5d，口服液+57d复查CT双肺病变较前吸收好转急性白血病与IFI体会急性白血病患者化疗后对粘膜损伤广谱抗菌素长期治疗有利于真菌生长导致患者发生侵袭性真菌感染再次化疗容易使侵袭性真菌感染病情恶化高危白血病患者缓解后应尽快进行巩固治疗,以防止复发伊曲康唑口服液广谱有效急性白血病患者异基因造血干细胞移植后侵袭性真菌感染患者，男，38岁，高危急性白血病M5b(WBC255×109/L)HAD方案获得CRHAD方案,MA方案巩固治疗后行异基因外周血干细胞移植+17天获得造血重建急性白血病患者异基因造血干细胞移植后侵袭性真菌感染+81天骨穿示早期复发CSA减量过程中出现黄疸,全身皮疹等CSA恢复使用,症状好转不明显,骨髓CR加用甲基强地松龙80mg/d,10天,40mg/d,5天GVHD控制,氟康唑口服预防真菌感染甲基强地松龙20mg口服3d,患者出现咳嗽不发热,氟喹诺酮治疗2天后发热,胸闷,憋气,胸片示右肺结节样病变急性白血病患者异基因造血干细胞移植后侵袭性真菌感染泰能+伊曲康唑治疗低氧血症,高热治疗9天后好转CT示右肺结节样病变伴空洞痰培养为曲霉菌伊曲康唑继续治疗3天后患者出院出院时患者已脱离吸氧,体温正常停止治疗12天患者再次出现高热,昏迷3d后死亡治疗前胸片治疗9天后CT片治疗9天后CT片异基因造血干细胞移植患者IFI长期免疫功能低下免疫抑制剂预防GVHDGVHD发生GVHD需采用皮质激素治疗长期使用广谱抗生素发生IFI的机会增加IFI需长期治疗异基因造血干细胞移植患者IFI两性霉素B长期以来是治疗IFI最有效药物之一，但存在明显的不良反应，二性霉素B没有口服制剂造血干细胞移植患者需要长期使用环胞菌素等免疫抑制剂，该类药物也有明显的肾毒性，与二性霉素B同时应用时会增加肾毒性氟康唑的抗真菌谱较窄，缺乏对曲霉菌属和一些非白色念珠菌属的抗菌活性，且长期应用后念珠菌属的耐药性也明显增加伏立康唑及卡泊酚净价格昂贵，而IFI的治疗又需要长期治疗，大多数患者难以负担。AmB应用累积剂量与急性肾衰的关系CID2001;32:686–93

异基因造血干细胞移植患者IFI伊曲康唑对环胞菌药物浓度的影响伊曲康唑前静脉环胞菌素药物浓度为411ng/mL应用后环胞菌素药物浓度上升至625ng/mL应注意调整环胞菌素的用量伊曲康唑静脉注射剂治疗85例血液病患者真菌感染临床研究

中国医学科学院血液病医院冯四洲韩明哲患者特征病例数：85例，男57例，女28例中位年龄：35(6-77)岁26例为HSCT患者85例均采用过广谱抗菌素治疗40例采用氟康唑抗真菌预防，43例无中性粒细胞<500/ul>2周42例;<2周41例首选Itra治疗48例；次选Itra治疗35例研究方案非对照试验，受试对象为确诊，拟诊及高度可疑真菌感染者患者自愿参加方案伊曲康唑静脉注射剂200mgIVq.12h第1-2天200mgIVq.d.第3-14天伊曲康唑胶囊（100mg/片）200mgPOb.i.d第15-42天

患者基础疾病ANLL31例ALL20例CML12例MM4例NHL7例MDS-RAEB3例SAA8例患者诊断确诊3例拟诊47例经验性治疗35例患者病原学特点白色念珠菌

33.3%(22/66)

热带念珠菌10.6%(7/66)

光滑念珠菌

7.6%(5/66)

克柔念珠菌

6.1%(4/66)

曲霉菌

33.3%(22/66)

其它

9.1%(6/66)

感染部位下呼吸道47例咽10例口腔