医学免疫学与检验-主要组织相容性复合体

第八章主要组织相容性复合体及其编码分子内容简介:HLA基因组学HLA基因编码分子的结构,分布HLA分子功能HLA与临床医学等位基因：A,B,O基因型:AB,AO,BO,OO表现型:AB,A,B,O纯合子:OO杂合子:AO,BO,ABAOBOABAOABO血型系统BO

OO

MHC的概念主要组织相容性复合体（MajorHistocompatibilityComplex,MHC)是位于脊椎动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群,其产物是参与抗原提呈和T细胞激活的关键分子,在免疫应答的启动和免疫调节、免疫监视中发挥重要作用.HLA

基因组学各种脊椎动物都拥有结构和功能相似的MHC，但命名不同，小鼠的MHC称为H-2；人的MHC称为HLA（HumanLeukocyteAntigen,人类白细胞抗原）。（基因—HLA基因/HLA基因复合体；编码产物—HLA分子/HLA抗原）HLA基因复合体位于人第六号染色体短臂，全长3600-4000kb，含224个基因座位，其中128个为功能基因。HLA

基因组学I类基因区II类基因区

HLA基因复合体的结构

6号染色体远着丝粒端2Mb1Mb1MbIII类基因区HLA

基因组学HLAI类基因区:经典HLAI类基因：HLA-A，CW，B::非经典HLAI类基因：HLA-E，G,F:MIC基因（MHCI类相关基因）

MICBMICABCwAEFG远着丝粒端HLA

基因组学

HLAII类基因区

HLA-III方向DRDQTAP2TAP1LMP7LMP2DMDOADP：DR,DQ,DP亚区（经典HLAII类基因）：由A,B基因构成。：DM亚区：由DMA,DMB基因组成，参与外源性抗原加工与提呈。：LMP亚区：由LMP2，LMP7基因构成，编码蛋白酶体降解内源性抗原。：TAP亚区：由TAP1,TAP2基因构成，参与抗原肽向内质网的转运。HLA

基因组学

HSPTNFHLAI类基因

C2BfC4AC4BHLAIII类基因区CYP21BCYP21ALTBLTA:血清补体成分编码基因（经典HLA-III类基因）:C4A,C4B,Bf,C2:21羟化酶基因：CYP21B(编码肾上腺21羟化酶）；CYP21A（假基因）。：HSP基因家族炎症相关基因区：：LTB，TNF，LTA基因HLA

基因组学

HLA的遗传特点单倍型遗传高度多态性连锁不平衡HLA

基因组学单倍（元）型遗传方式HLA复合体是一组紧密连锁的基因群。这些连锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换，构成了一个单倍型，HLA基因在同一条染色体上的组合称为单倍型（haplotype）。A1A2B8B35单倍型A1、B8/A2、B35HLA

基因组学生物的每一个细胞均有两个同源染色体组成，分别来自父母双方。故子女的HLA单倍型也是一个来自父方，一个来自母方。这一遗传特点在器官移植供者的选择和法医的亲子鉴定中得到了应用。A1A2B8B35A2A10B40B16父母×abcdA2B35A2B40A1B8A10B16A1B8A2B35A2B40A10B16adbdcbca1234

多态性(Polymorphism)：群体中在同一个HLA基因座位上存在两个或两个以上等位基因。等位基因(Allele)：位于同源染色体上对应位置的基因。同源染色体上决定同一性状的基因。复等位基因(Multiplealleles)：群体中同一基因座位所含有的等位基因系列。HLA

基因组学

多态性现象（polymorphism)是指一随机婚配的群体中，染色体同一基因座有两种以上基因型，即可编码二种以上的产物。HLA复合体是迄今已知人体最复杂的基因复合体，有高度的多态性。1)复等位基因(multiplealleles)

位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）；由于群体中的突变，同一座的基因系列称为复等位基因。HLA复合体的每一座存在为数众多的复等位基因，由于各个座位基因是随机组合的，故人群中的基因型可达108之多。A2A10B40B16A1A2B8B35A（6#）B（6#）2)共显性表达(codominance):一对等位基因同为显性称为共显性。在杂合子状态下，等位基因均表达出相应产物。

HLA复合体中每一个等位基因均为共显性，从而大大增加了人群中的HLA表型的多样性，达到107数量级。因此除了同卵双生者外，无关个体间HLA型别完全相同的可能性极小。A2A10B40B16A1A2B8B35HLA分子：A1，A2，B8，B35A个体AB个体BHLA分子：A2，A10，B40，B16共显性大大增加了人群中HLA表型的多样性(大多数人都是杂合子）共显性大大增加了人群中HLA表型的多样性。复等位基因和共显性导致了HLA的多态性。HLA

基因组学DR16：所编码HLA分子的血清型。HLA-DRB1*1602DRB1：所属HLA基因座位。HLA等位基因命名原则

02:在编码HLA-DR16分子的基因组内的序号。HLA

基因组学99年HLA抗原特异性和等位基因数HLA-AHLA-BHLA-CHLA-DRHLA-DQHLA-DP等位基因抗原27591024961513018324963105

HLA遗传多态性和种族分布特征（99年）

HLA-A

HLA-Cw

世界被调查人群总和

湖南汉族人群世界被调查人群总和

湖南汉族人群271083151抗原等位基因5131522

MHC多态性的意义1.扩大种群对抗原肽的提呈范围，有利于维持种群的生存与延续。一个个体最多可能表达的HLA-I类分子（A,B,CW）的数目？2.不利于器官移植中供体的选择。HLA

基因组学连锁不平衡(Linkagedisequilibrium,LD)：在随机婚配群体中,位于不同基因座位上的两个(或以上)等位基因连锁在一条单倍型上的实际频率和预期频率有差异，并有统计学上的意义。LD产生的可能机制：自然选择压力。HLA

基因组学连锁不平衡(linkagedisequilibrium)

HLA复合体各等位基因均有其各自的基因频率。基因频率（frequency）是指群体中携带某一复等位基因者的比率。

如果不同基因座上的两个复等位基因同时出现于个体中的计算频率和实际分布不一致，则认为两者之间存在连锁不平衡（linkagedisequilibrium）。DRB1*0301B6B8ABDRB5B8B3DRB4CB2B11DRB7DRB1*0301DRB69%12%9%

12%=0.0108=1%7%实际频率：紧密连锁连锁不平衡的意义有利于临床器官移植HLA配型（从无血缘关系的人群中寻找HLA匹配的器官移植供体）。不利于确定疾病的一级相关HLA基因。HLA

基因组学：外显子：内含子真核基因结构模式图转录及剪接基因组DNAmRNA蛋白质肽翻译HLA

基因编码分子的结构,分布HLA基因结构示意图12345678NCOOHa1a2a3Tm胞内区HLA–A,CW,B类基因HLAI类分子a链123456NCOOHHLAII类基因A座位HLAII类分子a链NCOOHa1a2Tm胞内区123456b1b2Tm胞内区HLAII类基因B座位HLAII类分子b链HLA

基因编码分子的结构,分布HLAI类分子结构a1a3a2b21.由重链a,轻链b构成的异源二聚体。2.a链跨膜区细胞外区(a1,a2,a3)胞内区3.a1,a2功能区形成抗原结合凹槽多态性区域（决定了肽类结合及细胞识别的特异性和亲和力）(1)2个a螺旋8条b折叠壁底4.b轻链:第15号染色体编码物种间高度保守

稳定HLAI类分子

b2微球蛋白胞内区TM结合内源性抗原肽.

抗原肽长约8-10氨基酸.(2)与CD8分子结合的部位HLAI类分子抗原结合凹槽模式图抗原结合凹槽结合的抗原肽HLAI类分子的组织表达

1.HLA-A,CW,B分子表达于绝大多数所有有核细胞表面.

以糖蛋白形式分布在细胞膜表面.不同组织,细胞表达水平有差异.淋巴细胞表达量最高.2.滋养层细胞,神经元细胞不表达经典HLAI类分子.HLA

基因编码分子的结构,分布HLAII类分子结构图a1a2TM胞内区b1TM胞内区b2

1.由a,b链组成的异源二聚体.2.a,b链均含有:

a1,a2(a链)

细胞外区b1,b2(b链)跨膜区胞内区3.a1,b1形成抗原