制药工程学 中试放大与工艺规程

5中试放大与生产工艺规程5.1概述5.2中试放大

5.3物料平衡5.4生产工艺规程15.1概述中试放大的目的:⑴验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件⑵研究选定工业化生产设备结构、材质、安装和装置布置等⑶为临床前的药学和药理毒理学研究以及临床试验提供一定量的药品⑷获取较确切的消耗定额,为物料平衡、能量平衡、设备设计和生产管理生产提供必要的数据。从实验室工艺(小试)到工业化生产,中试放大(中间试验)是必不可少的过程,是二者之间的桥粱。25.2中试放大生产过程:化学制药工业利用化工原料或天然物质,通过化学合成及生物合成等方法,制备化学结构明确,具有治疗、诊断、预防疾病或改善人体技能等作用的产品,这种

从原料到成品之间若干个相互联系的劳动过程的综合称为生产过程;

它还包括:对原辅材料、中间体和成品的质量监控等。根据生产工序的繁杂程度,生产规模的大小,一个药品的生产过程可分为若干个生产岗位(工序)。3工艺过程:直接关系到化学合成及生物合成途径的工序、条件（包括配料比，温度，反应时间，搅拌方式，后处理方法和精制条件等）通称为工艺过程。辅助过程:除工艺过程外的其他过程,如动力、包装、储运等。

将工艺过程从生产过程中划分出来，只能是有条件地分到一定程度。例如，原辅材料、中间体和产品的质量监控直接影响药品的质量，与工艺过程很难分割，通常将其列入工艺过程的范畴。4

5.2.1中试放大的研究方法当实验室工艺完成后即药品工艺路线经论证确定后一般需要比小型试验规模大50～100倍的中试放大，以进一步研究一定规模装置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。化学反应的本质不会因实验生产的不同而改变但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随

实验规模和设备等外部条件的不同而改变。一般来说工业化生产的重要过渡阶段，

中试放大水平代表工业化的水平。

5若把小试的最佳反应工艺条件

原封不动搬到工业生产,常出现下列结果:⑴

收率低于小规模实验收率,甚至得不到产品;⑵

产品质量不合格;⑶发生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良后果。常用的中试放大方法:有经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。

6⑴经验放大法：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。它也是目前药物合成中采用的主要方法。

经验放大法:根据空时得率相等的原则,即虽然反应规模不同,但单位时间、单位体积反应器所生产的产品量或处理的原料量相同.通过物料平衡求出为完成规定的生产任务所需处理的原料量后,得到空时得率的经验数据,即可求得放大反应所需反应器的容积。7采用经验放大法前提条件:

放大后的反应装置操作条件与提供经验数据的反应装置操作条件完全相同经验放大法:适用:反应器的搅拌形式、结构等反应条件相似的

情况而且放大倍数不宜过大。不适用:通过改变反应条件或反应器的结构来改进反应器设计;进一步寻求反应器的最优化设计与操作方案。8∵化学药物生产中化学反应复杂,原料、中间体种类繁多,

化学动力学领域的研究不够充分∴难于从理论上精确计算反应器参数。虽然经验放大法有上述缺点,但利用经验放大法可简便估算出所需反应器体积。∴化学合成药物的中试放大研究中,主要采用经验放大法。9⑵相似放大法

模型设备的某些参数按比例放大,即按相似准则相等的原则进行放大的方法。主要是应用相似原理进行放大。此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。而不适用于化学过程的放大。药物合成反应器中,化学反应与流体流动、传热和传质过程交织在一起,不可能同时保持几何相似传热相似、流体力学相似、传质相似和反应相似。10一般情况下，既要考虑反应速度，又要考虑传递速度，因此采用局部相似的放大法不能解决问题。相似放大法只有在某些特殊情况下才有可能应用例如反应器中的搅拌器与传热装置等的放大。⑶数学模拟放大法

数学模拟放大法，又称为计算机控制下的工艺学研究,是利用数学模型来预计大设备的行为，实现工程放大的方法，它是今后中试放大技术的发展方向。数学模拟放大法的基础是建立数学模型。11数学模型:描述工业反应器中各参数之间关系的数学表达式∵化学制药反应过程的影响因素错综复杂，要用数学形式来完整、定量地描述过程的全部真实情况不现实，∴首先要对过程进行合理简化，提出物理模型，用来模拟实际反应过程。再对物理模型进行数学描述，从而得到数学模型。有数学模型，可在计算机上研究各参数变化对过程的影响。数学模拟放大法:以过程参数间的定量关系为基础，不仅避免了相似放大法中的盲目性与矛盾，而且能够较有把握地进行高倍数放大，缩短放大周期。12总之，近年来工业化中试放大方法迅速发展,大大加快了中试放大的速度。数学模拟法进行工程放大，能否精确预测大设备行为主要取决于数学模型的可靠性。∵简化模型与实际过程有不同程度的差别∴要将模型计算结果与中试放大或生产设备数据比较，再对模型修正，从而提高数学模型可靠性。对一些规律性认识得比较充分、数学模型已经成熟

的反应器，可大幅度地提高放大倍数,可省去中试放大,而根据小试数据直接进行工程放大。13近年来微型中间装置的发展很迅速，即用微型中间装置取代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。优点:费用低，建设快，一般不必做全工艺流程的中试放大，而只做流程中某一关键环节的中试放大。中试放大装置，可根据反应条件和操作方法等进行选择或设计，并按照工艺流程进行安装。中试放大也可在适应性很强的多功能装置中进行。多功能装置:装有各种规格中小型反应罐和后处理设备。反应罐不仅配备搅拌器，可通蒸汽、冷却水或冷冻盐水等，罐上还附有蒸馏装置，可进行回流(部分回流)反应，或边反应边分馏，或减压分馏等。∴能适应一般化学反应的各种不同操作条件。有的反应罐还配有中小型离心机等。液体过滤一般采用小型移动式压滤器。14此外，高压反应、加氢反应，硝化反应，烃化反应，酯化反应，格氏反应等以及有机溶剂的回收和分馏精制也都有通用性设备;这种多功能装置可适应多种产品的中试放大，或新药样品的制备，或多品种的小批量生产。在多功能装置中中试或生产试制，不需要强调按生产流程来布置生产设备，而根据工艺过程需要来选用反应设备:但应注意安全生产，尤其要

预防某些有毒物质的滥漏。15

5.2.2中试放大的研究任务(六条)#中试放大(中间试验)是对已确定工艺路线的实践审查。#不仅要考查产品质量，经济效益，而且要考察工人劳动强度。#中试放大阶段对装置布置、装置面积、安全生产、设备投资、生产成本等也必须进行审慎的分析比较。#最后审定工艺操作方法、工序的划分和安排等。16⑴生产工艺路线的复审一般生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只确定具体工艺操作和条件,以适应工业生产。但当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大间题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程如盐酸氮芥的生产工艺曾用乙醇精制，所得产品熔距很长杂物较多，难以保证质量。推测它的杂质可能是未被氯化的羟基化合物，中试放大时，改变氯化反应条件和采用无水乙醇溶解，然后加入非极性溶剂二氯乙烷，使其结晶析出、解决了产品质量问题。17又如据文献报道由硝基苯电解还原经苯胲(hai)一步制备扑热息痛的中间体对氨基酚，是最适宜的工业生产方法，也已经过实验室工艺研究证实。但在中试放大、工艺路线复审中，发现此工艺尚需解决一系列问题，如铅阳极的腐蚀问题，电解过程中产生的大量硝基苯蒸气的排除问题，以及电解过程中产生的黑色粘稠状物附着在铜网上，致使电解电压升高，必须定期拆洗电解槽等。∴在工业生产上，目前不得不改

催化氢化工艺路线。18⑵设备材质与型式的选择开始中试放大时应考虑:所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。例如

含水1%以下的二甲基亚砜(DMSO)作用极微，当含水达5%时，则对钢板有强的腐蚀作用。后经中试发现，含水5%的DMSO对铝的作用极微弱，故可用铝板制作其容器。19⑶搅拌器形式与搅拌速度的考查多数药物合成是非均相反应，Q反较大。在实验室∵V物较小，搅拌效率好，传热、传质问题表现不明显，但中试时∵搅拌效率的限制，暴露出传热、传质问题。∴中试时必须根据物料性质和反应特点注意

研究搅拌器的形式，考查搅拌速度对反应的影响规律，特别是固-液非均相反应，要选择合乎反应要求的搅拌器形式和适宜的搅拌转速。有时搅拌速度过快亦不一定合适，如由儿茶酚与二氯甲烷和固体烧碱在含有少量水分的二甲基亚砜(DMSO)存在下反应合成黄连素中间体胡椒环中试放大时，起初因采用180rpm的搅拌速度，反应过于激烈而发生溢料。20经考查，将搅拌速度降至56rpm，并控制T反=90℃～100℃(实验室时为105℃),结果胡椒环的收率超过小试水平，达到90%以上。⑷反应条件的进一步研究

前已述及，小试最佳反应条件不一定能完全符合中试放大要求。为此应该就其中主要影响因素，如放热反应的加料速度，反应器的传热面积与传热系数，以及冷剂等因素深入地试验研究，掌握其在中试装置中的变化规律,以得到更合适反应条件。儿茶酚胡椒环21例如

磺胺-5-甲氧嘧啶(Sulfarnethoxydiazine)生产中间体甲氧基乙醛缩二甲酪(5-3)是由氯乙醛缩二甲酯(5-4)与甲醇钠反应制得，甲醇钠浓度为20%左右，T反=140℃，P反=10×105Pa。此反应条件，对设备要求过高，必须改进。中试时在反应器上面装分馏塔，随着甲醇馏分流出，反应器甲醇钠浓度逐渐升高，同时反应生成物(5-3)沸点较高,反应物可在常压下顺利加热至140℃进行反应，从而把原来要求在加压条件下进行的反应改变成为常压反应。甲氧基乙醛缩二甲酪氯乙醛缩二甲酯22⑸工艺流程与操作方法的确定

在中试阶段∵处理物料增加

∴有必要考虑适合于工业生产要求的

反应与后处理的操作方法，特别要注意缩短工序，简化操作。要从加料方法、物料分离和输送等方面考虑。为减轻劳动强度，尽量采取自动加料和管线输送。23如由邻位香兰醛(5-11)用硫酸二甲酯甲基化制备邻甲基香兰醛(5-12)的反应，曾用小试放大，即将(5-11)及水置于反应罐中，升温至回流，然后交替加入18%氢氧化钠溶液及硫酸二甲酯。反应完毕，降温冷却然后冷冻，使反应产物充分结晶析出、过滤、水洗，将滤饼自然干操然后置蒸馏罐内，减压蒸出邻甲基香兰醛(5-12)。此操作非常繁杂,且在蒸馏时，还需防止馏出物凝固有可能因堵塞管道而引起爆炸，也曾改用提取的后处理方法，但易发生乳化，物料损失很大。

小试收率83%，中试收率仅有78%左右。邻位香兰醛邻甲基香兰醛硫酸二甲酯24后采用相转移催化(PTC)反应，简化工艺，提高收率反应罐内一次全部加入邻位香兰醛(5-11)、水、硫酸二甲酯，加入苯，使反应物分为两相，并加入(PTC)催化剂。搅拌下升温到60℃～75℃。滴加40%氢氧化钠溶液。碱与邻位香兰醛(5-11}首先生成钠盐，然后与硫酸二甲酯反应。产物即转移到苯层，而甲基硫酸钠则留在水层。反应完毕后分出苯层，蒸去苯后便得到产物(5-12)

收率稳定在90%以上。25⑹原辅材料和中间体的质量监控①原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的侧定。为解决生产工艺和安全措施中可能出现的问题，需测定某些物料的物理性质和化工参数，如比热、粘度、闪点和爆炸极限等。如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与强氧化剂以一定比例混合时可引起爆炸，须在中试放大前和中试放大时作详细考查②原辅材料、中间体质量标准的制定。实验室条件下这质量标准未制定或不够完善时，应根据中试放大阶段的实践进行制定或修改。26如磺胺索嘧啶(Sulfisomidine)的中间体4-氨基-2,6二甲基嘧啶(5-22)的制备，可由乙睛在氨基钠存在下缩合而得，其中氨基钠的用量很少。若原料乙睛含有0.5%水分，缩合收率很低。起初认为是所含的水分使氨基钠分解，但即使多次精馏乙睛，收效甚微。4-氨基-2,6二甲基嘧啶27最后探明，乙睛由乙酸胺热解制得，其中间产物为乙酰胺工业级乙睛中存在少量的乙酰胺，

乙酰胺可引起氨基钠的分解。

精馏方法不能除去乙睛中的乙酰胺，用氯化钙溶液洗涤，可除去乙酰胺，顺利地解决了这一问题。在中试放大研究时，必须注意考查各步反应可能带来的“三废”和环境污染问题，并采取相应措施，有效地防范、控制和治理(参见第六章)。285-3物料平衡

制药工程学课程已经讲授过,自学复习即可.29《药品生产质量管理规范》(GMP)是使药品生产从原始生产走向现代工业化生产的管理规范。实施GMP是国家对药品生产企业监督检查的一种手段,是药品监督管理的重要内容，也是保证药品质量的科学先进的管理方法。

制药装备、材料来源和环境保护等要通过ISO9000国际标准体系的认证，ISO9000体系是国际标准化组织发布的

质量管理与质量保证国际标准9000系列。

只有将GMP的内容作为质量体系的各要素与ISO9000体系有机地结合起来，才能建立完善的、国际性的、普遍适用

的制药工程质量管理和质量保证体系。5.4生产工艺规程3020世纪70年代以来，制药过程有效化(pharrnaceuticalprocessvalidation)逐步发展起来。制药过程有效化是按照GMP原则，系统论证药品生产步骤、过程、设备、原料和人员等因素，建立过程信息汇集和评估的文件。从工艺流程处于开发阶段开始，贯穿于整个生产阶段，从而保证整个生产工艺流程能够达到预定的结果，并保持一致性和连续性。制药过程有效化的意义:①降低成本;②过程最优化;③质量保证;④安全生产。L-脯氨酸缩合31根据国家药品监督管理局《新药评审办法》的规定:原料药制备工艺的研究资料及文献资料是申报新药时提交的第5号资料;对原料药，应包括试制路线、反应条件、工艺流程图、化学原料的来源及质量标准、中间体、产品的精制及质量控制方法等，这些均是生产单位制订生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程的依据。GMP(1998年修订)第8章文件的第62条规定:产品生产管理文件包括:

生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程32中试放大的研究任务完成后，便可依据生产任务进行基建设计，遴选和确定定型设备，设计和制作非定型设备。然后，按照施工图进行生产装置的厂房建设、

设备安装和辅助设备安装等。如试车合格和短期试生产达到稳定后，即可着手制定生产工艺规程。生产工艺规程:为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项和生产过程控制的一个或一套文件。33一个药物生产可采用几种不同生产工艺过程，但其中必有一种是在特定条件下最经济合理又最能保证产品质量。各种药物的生产工艺规程的繁简程度有很大差别。生产工艺规程重要性:是指导生产的重要文件，也是组织管理生产的基本依据。先进的生产工艺规程是工程技术人员、岗位工人和企业管理人员集体智慧的结晶，更是制药企业的核心机密。当然，生产工艺规程并不是一成不变的;随着科学进步，生产工艺规程也将不断地改进和完善，以便更好地指导生产。但这决不意味着可随意更改生产工艺规程，更改生产工艺规程必须履行严格的审批手续。345.4.1生产工艺规程的主要作用生产工艺规程:依据科学理论和必要的生产工艺试验，在技术人员和生产工人在总结生产实践基础上制定的。制药企业的生产工艺规程，需经制药企业多个部门审核。经审定、批准的生产工艺规程，工厂有关人员必须严格执行。生产车间，还应编写与生产工艺规程相应的

岗位操作法或标准操作规程，后者是生产岗位操作工人工作的直接依据。生产工艺规程的作用(3条):35⑴组织工业生产的指导性文件

只有根据生产工艺规程安排生产、进行调度，才能保持

各个生产环节之间相互协调，按计划完成生产任务。

如维生素C(5-1)的生产工艺过程中，既有化学合成过程，又有生物合成过程，还有精制后处理、催化剂的制备和活化、菌种培育等过程，不同过程的操作工时和生产周期各不相同，原辅材料、中间体质量标准及各中间体和产品质量监控方法也各