NCCN 非小细胞肺癌指南解读

2008年NCCN非小细胞肺癌指南解读上海市胸科医院上海市肺部肿瘤临床医学中心陆舜2008NSCLC指引更新要点:辅助治疗2008版：推荐IA期、切端阴性，具有高危因素的患者术后化疗----3级共识2007版：2B级共识2008版：推荐IA期、切端阳性，具有高危因素的患者，再次手术后术后化疗----3级共识。化疗可以作为化放疗后的选择2007版：2B级共识高危因素：分化差，肿瘤侵犯血管，肺叶契形切除，病灶与切端近2008版：IIIA期、切端阴性患者----化疗（1类）+纵隔放疗2007版：IIIA期、切端阴性患者----化疗（1类）或化疗+纵隔放疗（2B类共识）2008版：IIIB期患者（可手术切除但不是有卫星结节），切端R1：化放疗+化疗；切端R2，同步化放疗+化疗2007版：切端R1：化放疗；切端R2，同步化放疗切端R1：显微镜下肿瘤残存；切端R2，肉眼见肿瘤残存2008NSCLC指引更新要点：辅助化疗的方案2007版：顺铂+长存瑞滨；顺铂+VP16；顺铂+VDS

2008版：原来的基础上增加了2个方案----健择+顺铂、多西他赛+顺铂对于有合并症、不能耐受顺铂的患者采用：健择+卡铂、紫杉醇+卡铂、多西他赛+卡铂、多西他赛+健择NSCLC的术后辅助化疗1990-2000许多III期随机临床研究的结果都是阴性1995:NSCLC合作组织的Meta-分析2000后许多III期随机临床研究获得阳性的结果2006:顺铂用于肺癌辅助化疗评估研究(LACE)的Meta-分析2006:LACE研究中长春瑞滨的Meta-分析历史、现状观察组月100908070605040302010006121824303642485460生存率含铂化疗方案组HR=0.87P=0.08在NSCLC中含铂术后辅助化疗95荟萃分析(BMJ1995)5%获益含铂术后辅助化疗和术后观察在IA-IIIA期NSCLC中的随机对照研究(IALT)N=1867I期-III期完全手术切除<60天随机化DDP80mg/m2

每3周

4或者

DDP100mg/m2

每4周3-4或者

DDP120mg/m2

每4周3加VP-16100mg/m2

3天或

长春瑞滨30mg/m2

每周或

长春花碱4mg/m2

每周或

长春地辛3mg/m2

每周不化疗观察NewEnglJMed2004;350:351-600 1 2 3 4 5术后观察含铂术后辅助化疗p<0.03年总生存率(%)1008060402004%获益含铂术后辅助化疗和术后观察在IA-IIIA期NSCLC中的对照研究(IALT)辅助化疗中位7.5年的随访结果无疾病生存期总生存期远道转移率第二原发肿瘤非肺癌死亡率NSCLC手术后标本中ERCC1（免疫组化）IALT（国际肺癌辅助化疗研究）研究中可用手术标本为761例1867例I-III期完整手术切除的NSCLC患者，随机接受观察或EP方案化疗或长春瑞滨用ERCC1的单克隆抗体进行免疫染色，通过2个双盲的病理医生检查根据中位值，将ERCC1分为高表达与低表达2组{Olaussen,Dunantetal.;NEnglJMed,2006}{Olaussen,Dunantetal.;NEnglJMed,2006}P=0.09P=0.4P=0.002P=0.001ERCC1表达(IHC)-2008

CTvsControlERCC1阴性HR0.76[0.59-0.98]ERCC1阳性HR1.20[0.91-1.59]761名病人,交叉试验P=0.02小结随访结果肯定了辅助化疗在术后5年的疗效5年之后的疗效差异的减少提示可能由于化疗引起的相关死亡的发生ERCC1仍然可以被认为是化疗获益的一个预测因子有待进一步的辅助化疗临床的长期随访IB期和II期NSCLC长春瑞滨联合顺铂术后辅助化疗对照术后观察的临床研究(BR.10)T2N0(IB)T1-2N1(II)NSCLC(完整切除)观察DDP(50mg/m2d1,8)长春瑞滨(25mg/m2)每周*16周随机化WintonNEnglJMed2005;352:2589-97长春瑞滨/DDP组获得了更长的总体生存期

(94vs73月)长春瑞滨/DDP组获得了更高的5-生存率(69%vs54%)死亡风险降低30％(p=0.012)59%的患者接受了3个以上的化疗周期可以接受的毒副反应和感觉神经障碍IB期和II期NSCLC长春瑞滨联合顺铂术后辅助化疗对照术后观察的临床研究(BR.10)WintonNEnglJMed2005;352:2589-97T2N0M0(IB)NSCLC(完整切除)观察卡铂(AUC=6)泰素(200mg/m2)4疗程/12周随机化StraussProcASCO2006;24:365泰素联合卡铂进行IB期NSCLC术后辅助化疗的随机对照研究(CALGB9633)泰素联合卡铂进行IB期NSCLC术后辅助化疗的随机对照研究(CALGB9633)ASCO2006更新中位随访期54个月5-年生存率泰素/卡铂:60%

观察:57% （p=0.32）3-年生存率泰素/卡铂:79%

观察:70% （p=0.045）无疾病进展期:HR0.74(p=0.02)StraussProcASCO2006;24:3655-年生存率IBIIIII总体化疗组62%52%42%51%观察组63%39%26%43%840例接受了完整手术切除的IB期-IIIA期NSCLC患者随机化:长春瑞滨(30mg/m2/周)+DDP(100mg/m2

每4周)x4个周期vs观察中位生存期66vs44月长春瑞滨联合顺铂在IB期-IIIA期NSCLC中进行术后辅助化疗的随机对照研究(ANITA)DouillardLancetOncology2006;7:719-27顺铂用于肺癌辅助化疗评估

(LACE)Pignon,ASCO2006入选标准 -

完整手术切除的NSCLC患者 -

以顺铂为基础的化疗vs.未化疗或

-

以顺铂为基础的化疗+术后放疗

(PORT)

vs.术后放疗

主要研究目的 -

以顺铂为基础化疗后的生存期2006年关于以顺铂为基础辅助化疗的meta-分析5项随机研究共4,584例患者的资料进行分析LACE:生存情况化疗对生存期有明显影响p=0.004Pignon,ASCO2006Testforheterogeneity:p=0.340.00.51.01.52.0ChemotherapybetterControlbetter0.89[0.82;0.96]Total2356/45840.95[0.81;1.12]ALPI569/10880.82[0.68;0.98]ANITA458/8401.00[0.72;1.38]BLT152/3070.91[0.80;1.03]IALT980/18670.71[0.54;0.94]JBR10197/482Hazardratio

(化疗组/对照组)HR[95%CI]研究死亡人数

/入组人数|LACE:生存曲线5年绝对生存获益:5.3%Pignon,ASCO2006ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMANSCLC辅助化疗Meta分析:MRC收集辅助化疗进行Meta-分析(Stewart#P7552)

30项随机临床研究(共37项研究)包括8147例患者 所有随机患者的95%

(37项研究)22项研究以顺铂为基础(1888例患者接受NP方案) +长春花生物碱/鬼臼乙叉甙(11项研究) +tegafur/UFT(7项研究) +其他方案(4项研究)8项研究为不含顺铂的抗代谢药物 Tegafur/UFT(7项研究) Tegafur/UFT与其他与药物(1项研究)

中位随访时间超过5.3年ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMANSCLC辅助化疗Meta分析:MRC绝对获益绝对改变VS基线2YEARS2%(1%-3%)80%-82%5YEARS4%(2%-4%)60%-64%8YEARS5%(2%-7%)50%-55%5年生存率提高4％相当于死亡率降低13％ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMA结果HR(95%CI)p-值研究数目生存期0.86(0.81-0.93)<0.00000130无复发生存期0.83(0.77-0.91)0.0000114无局部复发时间0.76(0.66-0.87)0.0000612无远处转移时间0.83(0.74-0.93)0.00112NSCLC辅助化疗Meta分析:MRC不同的化疗方案有不同的疗效:未有明显证据诱导化疗+手术vs单独手术

治疗IB–IIIANSCLC作者化疗方案RTpostop分期病例数MST(月)5年生存率(%)Rosell(1994-99)MIP50IIIa3030826*017Roth(1994-98)DDP-VP16CPA66IIIa32281421*1536Depierre(2003)MIP66I-IIIa17617926374152*p<.05非小细胞肺癌新辅助化疗的III期临床研究

研究 病例数 给药方案 总生存

P值

中位值（月）Mattsonetal 134 泰索帝+局部治疗 14.8 有趋势

140 局部治疗 12.6 Frenchtrial- 3年生存率Depierreetal 176 MIP+手术+/-RT 52% 0.15(StageIB-IIIA) 179 手术+/-RT 41%

2年生存率S9900 180 紫杉醇+卡铂+手术

68% 有趋势 174 手术 64%Mattsonetal,AnnOncol2003;14:116;

Depierreetal.JCO2002;20:247;

Pistersetal,PASCO2005,abstLBA7012NSCLC新辅助化疗Ch.E.S.T研究设计分层IB/IIAV.IIB/IIIA研究中心随机分组A组(n=141)随机后14天内手术B组(n=129)顺铂75mg/m2,d1

健择1,250mg/m2,d1,8

每3周/周期×3周期化疗后3-6周内手术随访ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.Ch.E.S.T研究结论新辅助化疗耐受性良好85%病人接受了3周期化疗92%病人接受了至少2周期化疗新辅助化疗缓解率为35%S9900研究：41%LU22研究：49%结果由于早期截至所以有所限制新辅助化疗组较单纯手术组3年PFS增加5%(3年OS增加7%)新辅助化疗的显著性优势只在IIB-IIIA期亚组得到体现ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.不可手术的局限晚期NSCLC80年代：

化疗－放疗优于放疗

MST提高3－4月

CALGB8633与RTOG/ECOG8808/458890年代：

同步化放疗优于化疗－放疗

MST提高3－4月

WJLCG与RTOG9410

本世纪：

大部分患者预后较差

MST15－17月大部分患者死于转移2008NSCLC指引更新要点：联合放疗时的化疗方案2008版：同步放化疗后的巩固化疗：顺铂+VP16联合放疗后加多西他赛巩固化疗----3类共识，紫杉醇+卡铂联合放疗后加紫杉醇巩固化疗----2B类共识2007版：为2A类共识2008版：同步化放疗时采用的化疗方案：顺铂+VP16、顺铂+VDS作为“推荐（preferred）”，紫杉醇+卡铂方案作为2B类共识2007版：未标明不可手术的NSCLC

序贯放化疗生存期CALGB#84-53 化疗＋放疗组

单独放疗组病例数7877中位14mo10mo3-年24%10%Sause(RTOG)

化疗＋放疗组

单独放疗组

超分割放疗o11mo12mo13%9%14%LeChevalier

化疗＋放疗组

单独放疗组17617712mo10mo12%4%SWOG在病理分期ⅢbNSCLC中的临床试验研究病例数中位生存期(月)2年生存率3年生存率S9019(PE化疗/放疗

PE化疗)5015(10-22)*

34%(21-47)*17%(7-27)*S9504(PE化疗/放疗泰素帝化疗)8326(18-35)*54%(43-65)*37%(22-52)**95%可倍限Gandara:JClinOncol2003Cis50mg/m2ivday1,8,29,36Etp50mg/m2ivday1–5&29–33ConcurrentRTE59.4Gy(1.8Gy/fr)2007年ASCO-局限晚期NSCLC放化疗后的巩固治疗ASCO2007-HannaNHetal.,Abstract#7512研究设计FEV-1>1分层:PS0–1vs.2IIIAvs.IIIBCRvs.non-CR目标:检测总生存期从19个月提高至25个月随机观察组Doc75mg/m2

q3wkX3主要终点:总生存期

次要终点:无进展生存期,毒性反应Cis+Etp+XRT±Doc在III期NSCLC中的应用2008ASCO最新数据毒性反应同样以巩固化疗组明显3年生存率分别为29.9%和34.5%，中位生存期分别为24.3月和26.1月，差异无统计学意义（P=0.7499）再次验证了2007年的结果，认为同期化放疗后继续多西紫杉醇巩固化疗，毒性增加并不延长生存L.A.Mina,M.A.JClinOncol26:2008(May20suppl;abstr7519)INT0139:IIIA期NSCLC同步放化疗对照同步放化疗诱导后手术治疗的随机研究IIIA期(T1-3,pN2,M0)NSCLC随机化DDP/VP-16x2疗程/同步放疗XRT45GyDDP/VP