急性百草枯中毒临床研究进展

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急性百草枯中毒临床研究进展展望百草枯中毒机制和病理生理改变百草枯中毒临床特征及预后百草枯中毒的救治进展百草枯的理化性质及代谢

Contents前言◆按WHO最新估计，全世界每年大约有300万人发生急性中毒，在发展中国家尤为突出。◆我国是农药生产和使用的大国，随着国家卫生部“十年百项计划”急性有机磷农药中毒的合理救治取得了明显成绩；◆而世界范围内普遍使用的有机杂环类速效触杀型脱叶除草剂百草枯，因对人畜有较强毒性，急性中毒病死率极高，已成为实验探讨和临床关注的重点。◆现就百草枯中毒救治的现状与对策进行探讨，旨在提高百草枯中毒救治的水平。背景

百草枯，又名克芜综，对草快。百草枯最早合成于1882年，最初用作氧化还原反应的指示剂，1955年发现其除草性，1962年作为除草剂获得登记，由于除草效果好，在土壤中无残留，开始在全世界广泛应用。

正因其应用广泛，自服或者误服导致了大量的中毒案例。大量摄入PQ会导致消化道腐蚀，肠道吸收后会导致肺、肝、肾、胰脏等器官急性功能衰竭而使患者迅速死亡。幸存者4—15d内出现不可逆性肺纤维化后常因难治性低氧血症而死亡。一般认为30mg／kg的剂量即可致死，死亡率可高达90％。今尚无特效解毒剂清除PQ，同时也没有特效螯合剂可以结合血液组织中的PQ。山东浙江云南四川辽宁福建河南广东广西河北安徽江苏我院百草枯中毒患者来源信宜、罗定佛山市南海区陆丰市汕头市清远、肇庆英德市河源市平远市揭阳潮州博罗市海丰、汕尾番禺区、花都区增城市、萝岗区、从化背景—广东百草枯中毒患者分布惠州阳江中山市怀集云浮2003—2009年某医院收治百草枯中毒病人一览表背景--百草枯中毒的病例不断上升2012年中毒患者已达到146例某医院百草枯中毒206例年龄分布图背景--百草枯中毒患者趋年轻化206例百草枯中毒病例治疗转归1※临床治愈：59例治愈率28.64%※临床死亡：64例，死亡率31.06%※好转及其他：83例，占40.29%2＊对好转及其他病例进行随访结果：206例＊存活：94例，存活率45.63%＊死亡：102例，死亡率54.37%3※治愈患者最大口服量100ml，平均口服量29.3ml※死亡患者最小口服量20ml，平均口服量75.15ml背景--百草枯中毒患者治疗转归百草枯的理化性质及代谢

结构式1，1-二甲基-4，4，-联吡啶百草枯的理化性质及代谢

二氯化合物1-二甲基-4，4，-联吡啶二氯化合物百草枯的理化性质及代谢

百草枯除草剂简介生物特性1◆属有机杂环类速效触杀型除草剂与脱叶剂接触土壤后迅速失活(遇土钝化).因此在土壤中无残留,不会损害植物根部正常情况下使用对野生动物和环境无危害正确的使用对喷洒作业人员的健康无不良影响2

纯品为白色结晶，工业品为褐色液体；商品用20%克无踪，为蓝色溶液蒸气压低，不易挥发；300℃以上分解，比重1.10；PH-值：2.6，易溶于水，在酸性及中性溶液中稳定，遇碱和在有紫外线的条件下分解。遇土钝化，百草枯与粘土及有机物能迅速结合失去生物活性。理化性质3◆生产与使用等职业接触中可通过皮肤、呼吸道吸收重度中毒患者多因口服所致

中毒原因其选择性在肺内大量积聚，缘于肺部存在聚胺类物质转运系统。很快被被I、Ⅱ型肺泡上皮细胞主动摄取；24小时后血药浓度即已明显下降；与血浆蛋白结合很少，且不经代谢，以原型从肾脏排出本品在体内极少被降解组织中蓄积的药物缓慢释放入血液循环主要以原型随粪、尿排出，少量可经乳汁排出肠道可排出10%左右经呼吸道、皮肤、消化道及腹腔均可吸收；吸收后30min至4h达血浆浓度峰值。最早lh后即可在尿中检测到；在体内分布广泛，并且迅速经血液分布到全身；以肺组织中浓度最，在肌组织中存留时间较长，平均半衰期84h。肺中含量甚高，常大于血中含量的10至90倍。吸收代谢排泄百草枯中毒的毒代动力学百草枯的理化性质及代谢

百草枯的毒性

百草枯对人的毒性较强；人口服吸收致死量约为20mg/Kg或20%百草枯溶液10～15ml;口服中毒死亡率高达60%~80%以上;人类中毒的突出表现是以急性化学性肺间质病变及迅速发展的肺间质纤维化为主的多脏器损害或衰竭。按毒性分类属中等毒类大鼠经口LD50为112~150mg/kg

经皮LD50为80~90mg/kg大鼠急性中毒早期死亡者肺部出现水肿、淤血、肺泡内出血如存活10天以上，肺部主要呈纤维化毒理对人的毒性百草枯中毒机制和病理生理改变刺激腐蚀作用影响能量合成自由基对组织的损伤直接损伤DNA引起基因的异常表达或启动细胞凋亡途径对神经系统的损伤百草枯中毒损伤机制复杂，尚不完全明确，可能通过以下环节损害人体组织和器官。百草枯中毒损伤机制和病理生理改变1刺激腐蚀作用：使组织细胞受化学性损伤而变性坏死，消化道充血、糜烂、溃疡及出血；

影响能量合成：导致还原型辅酶Ⅱ大量氧化消耗，使许多有还原型辅酶Ⅱ参与的生化反应无法进行，竞争性抑制干扰呼吸链电子传递，使能量合成减少引起细胞衰竭；自由基对组织的损伤：百草枯接受电子后，经微粒体还原型辅酶Ⅱ、细胞色素C、还原酶等催化下产生有毒的H：O：、Of及OH一等自由基，造成多种组织损害，早期引起肺水肿，晚期为肺泡损伤和肺间质纤维化等病变，导致严重的难治性低氧血症。2直接损伤DNA：造成DNA的断裂；引起基因的异常表达或启动细胞凋亡途径

对神经系统的损伤：其通过血脑屏障，使神经元easpase23酶活性增高，诱导大脑皮层神经元与黑质多巴胺能神经元的凋亡，并使多巴胺受体磷酸化抑制，产生帕金森症状。炎性细胞已证实PQ肺损伤所致的炎性反应特征表现为肺内皮和上皮细胞膜受损，血管通透性增加，膜脂质氧化物和多形核白细胞浸润(PMN)，并随服毒量增大，PMN浸润加重闭。PQ中毒早期特征为炎性细胞在肺泡表面聚集，并释放氧自由基，在PQ急性肺损伤的发生有重要作用。百草枯中毒机制和病理生理改变病理表现

本病所特有的特征肺脏充血、水肿、出血、重量增加胸膜面、隔面肉眼可见的暗红色淤斑为组织学变化组织学变化弥漫性毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损害以中性白细胞为主的炎症细胞浸润肺泡壁水肿，形成广泛的肺泡炎病变肺泡上皮变性脱落、坏死肺泡腔内出血，继而纤维素渗出同时肺泡透明膜生成24小时人摄入百草枯24小时后

肺泡腔内渗出液开始机化纤维细胞肥大分泌纤细的胶原纤维，形成较稀疏的纤维组织可见肺泡内纤维化图像肝脏淤血，呈槟榔肝改变，肝细胞浊肿有空泡变性和灶性坏死心肌细胞浊肿各部位有散在肌溶性坏死灶肾近曲小管浊肿有灶性坏死和再生6天后百草枯中毒机制和病理生理改变人摄入百草枯6天后病理表现◆口服百草枯后可出现口腔、舌咽、食管黏膜糜烂或溃疡，可伴有发热、恶心、呕吐、腹痛、呼吸困难、肝功能损害和消化道出血。◆口服百草枯<20mg／kg，临床症状不典型或仅限于胃肠道症状，基本可完全康复；◆口服百草枯20—40mg／kg，患者多出现肾衰竭及肺纤维化，多数于2～3周后死亡；◆口服百草枯>40mg／kg，很快发生早期包括循环衰竭的多脏器功能衰竭以及晚期的肺纤维化而引起的呼吸衰竭。

百草枯中毒临床特征及预后口服量与预后百草枯的理化性质及代谢

急性百草枯中毒临床表现全身中毒表现无论何种途径，吸收均可引起中毒其全身中毒症状均相似但职业接触者经皮肤或呼吸道吸收中毒时一般中毒较轻且不易引起肺部损害病人呼吸窘迫心率快血氧饱和度低女27岁口服百草枯60ml死亡百草枯中毒临床特征及预后百草枯中毒临床表现局部刺激腐蚀作用皮肤接触后可引起接触性皮炎可出现红斑、水疱或溃疡眼接触后可引起结膜及角膜灼伤呼吸道吸入后可引起鼻出血等口服后可有剧烈呕吐,口腔及咽部烧灼感并可有口腔及食道粘膜红肿、疼痛、糜烂、溃疡或消化道出血一般于口服后数小时至数日出现百草枯中毒临床特征及预后急性百草枯中毒临床表现百草枯中毒临床特征及预后消化系统口服中毒者首发症状为消化系统损害表现口腔烧灼感口腔、舌及咽黏膜糜烂、吞咽困难恶心、呕吐、腹痛、腹泻甚至出现呕血、血便，胃穿孔部分患者出现中毒性肝病表现肝区疼痛、肝脏肿大、黄疸、肝功能异常急性百草枯中毒临床表现百草枯中毒临床特征及预后泌尿系统可有膀胱炎症状肾脏损害表现急性肾功能衰竭尿常规可见蛋白，细胞及管型等急性肾功能衰竭的出现常提示预后不良其他临床表现意识障碍发热、血压下降中毒性心肌损害，心肌酶谱升高，持续心动过速，偶见心律失常心包积液纵隔及皮下气肿血液系统—贫血、血小板减少如果白细胞大于10×109/L或中性粒细胞大于85%，常提示预后不良有高铁血红蛋白血症的报告也有的出现胰腺炎，血糖明显升高急性百草枯中毒临床表现呼吸系统表现呼吸困难、紫绀及肺部干、湿罗音顽固性的低氧血症等大量口服后，24h内可出现肺水肿、出血常在1~3天内因ARDS而死亡在此期间经抢救存活者部分病人在7~14天可出现迟发性肺纤维化呈进行性呼吸困难，导致呼吸衰竭死亡非大量吸收者开始时肺部症状可不明显但在1~2周内因发生肺纤维化，逐渐出现肺部症状偶可先发生肺不张、肺部炎症或胸膜渗出后发生肺纤维化此类病人可很快出现肺功能异常示肺容量及顺应性降低，弥散功能减退百草枯中毒临床特征及预后急性百草枯中毒临床表现肺部X线表现中毒早期（3天－1周）主要为肺纹理增多肺间质炎性变以间质水肿为主肺野透亮度减低或呈毛玻璃样改变也可见点、片状阴影少数患者可因百草枯腐蚀致食道破裂并发纵隔气肿或气胸两下肺见大片状阴影纵隔气肿(颈部气体)百草枯中毒临床特征及预后急性百草枯中毒临床表现肺部X线表现中期（1~2周）肺出现实变或大片实变开始出现部分肺纤维化后期（2周后）出现明显肺纤维化可见肺纹理粗乱叶间裂增厚或呈网格状改变并可出现肺不张肺水肿是可以逆转的唯独肺损害几乎不可逆转一旦肺明显损害，死亡几乎不可避免最终出现呼吸衰竭死亡两下肺见大片状阴影白肺百草枯中毒临床特征及预后急性百草枯中毒临床表现两肺大片阴影左肺严重正常肺片与病变肺片比较女19岁全肺部密度增高影伴左肺气胸两肺大片阴影左肺严重左肺挛缩，气管受牵向左偏移百草枯中毒临床特征及预后急性百草枯中毒临床表现百草枯中毒临床特征及预后肺急性损伤的CT改变＊其中心肌组织的百草枯浓度与存活时间负相关，病理学检查发现，心肌组织水肿、充血、出血等。＊百草枯在心肌组织中的快速聚集可能是百草枯中毒早期死亡的主要原因，近来已受到较高的重视。

百草枯中毒临床特征及预后百草枯中毒实验室检查实验室检查外周血细胞计数明显升高重度低氧血症肺泡/肺动脉PaO2差增大血浆或尿中可检出百草枯血清百草枯的定量分析可预测病情的严重程度和对预后做出判断一般认为若血药浓度在服药后4h、10h和24h后分别低于0.2、0.3、和0.1μg/ml预后稍好若24h后仍高于0.2μg/ml或48h后仍高于0.1μg/ml则预后不良尿检测为阴性时可于摄入百草枯6小时时再次测定如仍为阴性则表明出现严重损害的可能性较小尿液检查：与正常尿比较成浅绿色尿液检测呈浅蓝色尿液呈绿色尿液呈蓝色尿液呈深蓝色百草枯中毒尿液百草枯检测多脏器功能损害急性百草枯中毒的救治细胞中毒

急性百草枯中毒诊断与临床分级

轻度中毒百草枯摄入量<20mg/kg；病人除口咽部及胃肠道刺激症状外无明显的其他器官损害症状；肺功能可暂时性降低。一般能恢复。爆发型中毒

摄入量>40mg/kg；严重的口咽部及胃肠道粘膜溃疡、糜烂、出血症状；多脏器功能衰竭（MOF）；昏迷、抽搐；几乎全部病例于数小时至数日内死亡中-重度中毒百草枯摄入量20~40mg/kg；立即呕吐，数小时内出现腹痛、腹泻，口腔及咽喉部糜烂、溃疡、出血；可出现多系统受累表现；数天至数周后出现肺纤维化；1~4天出现肾功能衰竭，肝损害。消化道中毒职业性急性百草枯中毒的诊断

（中华人民共和国国家职业卫生标准CBZ246-2013）轻度中毒短期内接触较大剂量或高浓度百草枯溶液；出现皮肤红肿、疼痛、水疱、破溃；血液或尿液百草枯可阳性；一过性低氧血症；可伴有急性轻度中毒性肾病或急性轻度中毒性肝病重度中毒

在轻度中毒基础上，具备下列表现之一者：肺泡性肺水肿；急性呼吸窘迫综合征(ARDS）急性重度中毒性肾炎；多器官功能障碍综合征；弥漫性肺纤维化。中度中毒在轻度中毒基础上，具备下列表现之一者：急性肺炎；急性间质性肺水肿；急性中度中毒性肾病职业性百草枯中毒急性百草枯中毒的救治

提高认识及早处置百草枯中毒后，多数患者因早期除了局部刺激症状和一些非特异性消化道表现外，多无特殊实验室检查能帮助判断病情预后，易被家属及缺乏临床经验的医护人员忽视。当器官出现异常时，特别是肺纤维化时，