PPI在某些领域的临床应用

质子泵抑制剂（PPIs）

在某些领域临床应用

第二军医大学长海医院消化内科

2003.30PPIs进入中国

1989omeprazole(1988)1995lansonprazole(1992)1998pantoprazole(1994)2001rabeprazole(1998)PPIs特点

GH2MPPH+K+丙谷胺雷尼替丁哌仑西平

PPI壁细胞起效快抑酸作用强维持时间长不良反应少Rabeprazole对健康志愿者抑酸效果起效快服药24h后使胃内pH达4.3抑酸能力强服药第5天24hr胃内pH中位值达5.6抑酸维持时间长第5天胃内pH＞4时间超过16hr者为61%安全性好长海医院，2003(Rabeprazole，10mg，QD)RabeprezolepH=4Rabeprazole，10mg，QD第5天长海医院，2003健康志愿者Rabeprazole，10mg，QD长海医院，2003健康志愿者胃内24hpH检测pH=4酸相关疾病的治疗进入划时代

PU（各种并发症）

GERD（RE,NERD)HperadicationStressulcer（预防及治疗）PPIs的临床应用范围不断扩大

NERD治疗

GERD消化道外症状治疗

Stressulcer防治

NSAID胃肠道损伤防治在胰腺疾病防治中应用1.PPIs对NERD的治疗

NERD--nonerosiverefluxdisease--negativeendoscopicrefluxdisease

即非糜烂性反流病，有酸反流引起的GERD症状，但内镜检查无粘膜损害和Barrett食管

，也称为的内镜阴性反流病。Genval,1999非典型和有食管外表现者更易患有NERDNERD临床表现

典型症状烧心、反酸非典型症状胸痛、吞咽困难等食管外表现咳嗽、咽炎、哮喘等NERD与RE比较症状复发症状的严重性无差别食管24hpH监测RE:75%异常NERD:50%-66%异常对生活质量影响（相同）长期胃酸刺激产生烧心、胸骨后疼痛等症状

抑酸治疗是关键烧心、反酸和胸痛的相关因素-酸反流时间食管酸暴酸程度反流物的pHJoelssonB,etal.Gut.1989;30:1523-1525.SmithJL,etal.Gastroenterology.1989;96:683-689.PhilipM,etal.AJG,2002,97(6):1332-1339rabeprazole治疗4周后

NERD患者症状的总体改善PhilipM,etal.AJG,2002,97(6):1332-1339S=症状复发持续维持（月）--传统方案间断（周）--间断治疗需要时服药（天）--按需治疗GERD长期治疗原则Bardhanetal.BMJ1999;318:502-7NERD病人按需治疗的依据半数病人一年中至少有半年不需治疗复发相对少见(93%的病人复发次数少于3次)复发后短程重复治疗有效按需治疗对PPI的要求

快速起效用药当天强力抑酸尽早达到最大效果尽早缓解症状1GardnerJD,etal.Gastroenterology.1999;94:A2608.Abstract.2GardnerJD,etal.Gastroenterology.2000;118:A1237.Abstract.3JokubaitisL,etal.AmJGastroenterol.2000;(inPress).Abstract.胃食管反流病的处理策略对PPIs在NERD患者中长期应用所知甚少，尚未进行不同PPIs之间疗效比较的试验。目前尚没有证据说明PPIs在NERD中的疗效存在差异。PPIs在NERD中的疗效优于安慰剂或H2RA，但其对症状的缓解不如RE显著。美国胃肠病学会共识意见2002年11月胃食管反流引起呼吸道症状的机制迷走迷走反射vagovagalreflex呼吸道微吸入microaspiration2.PPIs对GERD食管外症状的疗效常见的GERD消化道外症状耳鼻喉症状：如声音嘶哑、咽球感、咽部异物感、耳痛等肺部症状：如哮喘、慢性咳嗽,另外还包括肺纤维化、支气管炎、支气管扩张等非心源性胸痛口腔：牙釉质糜烂内镜检查表现有ENT等消化道外症状患者，内镜检出反流性食管炎的机率<25%（大多数为NERD）内镜检查诊断敏感性不高Klinkenberg-knolEC.ScanJGasSuppl1998;225:24-28GERD所特有的喉镜征象MichaelF.M.ClinicalPerspectives2002;5:324-328反流引起的咽炎和声带息肉GERD和口咽部疾病的关系1968年由Cherry和Margulies报道10％的咽部疾病病人长期咳嗽5－10％病人声嘶25－50％病人咽部异感儿科患者中慢性咽喉气管疾病至少59%与GERD有关GERD和肺部疾患的关系一项100,000例对照研究发现食管外病变发生危险性与食管炎相关：哮喘(OR=1.5)、慢性阻塞性肺部疾病(OR=1.2)、支气管扩张(OR=1.3)以及肺炎(OR=1.2)食管24hpH监测食管24hpH监测是一项重要的、敏感的诊断措施有消化道外表现者，如有可能最好同时在咽喉部置探头检测Klinkenberg-knolEC.ScanJGasSuppl1998;225:24-28

对116名主诉为慢性咳嗽、反复咽喉炎、非心源性胸痛的患者行食管24hpH监测，65.5%发现存在病理性胃食管反流。食管24hpH监测阳性率比典型GERD患者低

PPI试验PPI试验是应用较高剂量PPI在较短的时间内（7天）对怀疑GERD患者进行诊断性治疗，是GERD的诊断方法之一对消化道外临床表现的GERD患者也有诊断价值，具体剂量方案尚无共识诊断GERD消化道外症状目前缺乏金标准治疗

对8个RCT行荟萃分析发现，哮喘症状改善与GERD治疗相关，GERD治疗使哮喘药物应用减少，但肺功能无改善。Pantoprazole40mg1/d治疗6周疗效观察HabermanW.JLO1999;113:734-739PPI（omeprazole20mg2/d）对ENT症状的疗效研究MichaelF.M.ClinicalPerspectives2002;5:324-328H2RA仅可轻-中度改善消化道外症状一般建议用PPI每日两次口服、持续4月左右的治疗方案PPI每日两次口服的基础上加用H2RA不能对夜间酸反流产生更进一步的疗效PPI的总体治疗效果为50%-70%MichaelF.M.ClinicalPerspectives2002;5:324-3283.PPIs对应激性溃疡的防治SU--机体在各种应激状态下，消化道黏膜发生的急性糜烂或溃疡，出血，甚至穿孔的急性病变SU分类StressulcerCushingulcerCurlingulcer重伤危重病心理应激等颅脑疾患重度烧伤应激对胃肠道的影响消化道功能障碍上消化道黏膜病变（应激性溃疡）SU发生机制神经内分泌失调胃粘膜保护机制削弱胃粘膜损伤因素作用增强

多因素综合作用的结果胃酸在SU发生中的作用应激时胃酸逆流增加黏膜处理酸能力减弱清除或抑制胃酸分泌可防治SU应激时－胃酸损伤作用增强积极治疗原发病，去除应激源保持胃内pH>4稳定胃内粘膜和粘液屏障预防SU及出血su重在预防SU并发消化道出血的治疗

维持有效血容量（输血、补液）

迅速提高胃内pH，使之6.0

止血及防止再出血SU治疗的关键不同pH下血小板的聚集率GreenFW,etal,1978血小板聚集率(%)01324770204060801007.36.86.15.9pH与人胃蛋白酶活性

pH1

4

之间有两个最适pH，

可溶解纤维蛋白血栓

pH=4

时活性明显降低

pH>6

时活性完全丧失AdaptedfromBerstad1970020406080100胃蛋白酶最大活性

%1234胃液pH在酸性环境中胃蛋白酶增强血小板解聚**将胃内pH仅提高到4以上仍不够理想雷贝拉唑胃内酸度(mmol/L)第1天：正常人平均胃内酸度WilliamsMP,etal.AlimentPharmacolTher.1998;12:1079-1089.时间9080706050403020100800120016002000240004000800BCLTSN雷贝拉唑奥美拉唑安慰剂0N=23雷贝拉唑快速抑制胃酸分泌020406080基线值第1天第2天第3天24小时胃内pH>3的时间百分比*p<0.01***雷贝拉唑10mg兰索拉唑30mg奥美拉唑20mgSaitohetal.AGA,May2000SanDiego%4.PPIs对NSAID胃肠道

损伤防治非甾体类抗炎药有效的镇痛及抗炎药物世界范围内广泛应用每年超过10亿张处方大量非处方用药（OTCD）

每年消耗20亿美元以上NSAIDs:nonsteroidalanti-inflammatorydrugsFosslienE.AnnClinLabSci1998;28:67-81NSAIDs的临床应用日趋广泛短期：－各种疼痛及围手术期镇痛长期：肌肉骨骼疾病

－类风湿性关节炎－骨关节炎阿斯匹林：预防心肌梗塞及不稳定型心绞痛发作预防结肠癌？流行病学服用NSAIDs患者50％常见胃粘膜糜烂胃溃疡：10～30％20～30％溃疡出血

小剂量阿斯匹林：PU发生率29%LaineL.GastrointestEndoscClinNAm1996;6:489-504KurataJH,etal.JFanPract1997;45:227-35美国因NSAIDs胃病住院：20,000/年因NSAIDs致死：20,000/年英国上消化道急症入院：65,000/年12,000缘于NSAIDs2230死亡流行病学FosslienE.AnnClinLabSci1998;28:67-81

1156例PU并发出血诱因分析

魏绍华等.第二军医大学学报1998;19:495-6NSAIDs胃病临床表现；常发生于治疗初期上消化道粘膜层，多见于老年人胃镜所见：粘膜弥漫性红斑，糜烂，溃疡及微出血灶出血可能为最早表现无疼痛?高危因素年龄

65岁：UGIB最密切因素既往消化性溃疡或并发症史大剂量，联合服用NSAIDs短期（

3月）应用同时服用激素频繁换用不同NSAIDs药NSAIDs合用小剂量阿斯匹林NSAIDs胃肠道损伤的防治药物本身新型制剂，非酸性NSAIDs及前体药等补充外源性前列腺素H2受体阻滞剂及PPIs局部粘膜保护剂米索前列醇——唯一具有预防效应的药物？显著减轻NSAIDs性胃损害，危险性↓40％随机对照试验，9,000例患者严重不良反应：米索前列醇组0.567％胃肠道副作用：40～60％效价比低NSAIDs胃肠道损伤的防治SilversteinFE,etal.AnnInternMed1995;123胃酸，非主导因素，而是在粘膜受损的基础上起着加重与恶化作用抑制胃酸分泌可防止NSAIDs治疗中溃疡的发生

研究发现：给予PPI(OME)每日20mg连续3-6月PU的发生率降低了71%和78%，PPI能防止溃疡的发生，疗效优于H2-RA

NSAIDs胃肠道损伤的防治（APDW2001）不同药物对NSAIDs所致溃疡的治疗YeomansND.AmJMed1998;104(3A):56S-61S预防NSAIDs引起胃、十二指肠溃疡荟萃分析PPI和双倍剂量的H2RA均可降低胃、十二指肠溃疡发生的危险标准剂量的H2RA只能降低十二指肠溃疡发生的危险副作用较米索前列醇少PPI对NSAIDs引起胃溃疡的预防作用RostomA,etalCochraneDatabaseSystRev2002,4:CD002296即使在NSAIDs持续应用的情况下，PPI也能很快愈合NSAIDs引起的溃疡溃疡愈合后仍需服用NSAIDs者，同时服用

PPI有很好预防作用，使再发危险性降低60%-80%YeomansND.JGH2002;17:488-494PPI对NSAIDs引起胃溃疡的预防作用

5.PPIs在胰腺疾病防治中的应用

（1）PPIs对ERCP后

胰腺炎预防

ERCP技术ERCP仍是消化内镜中最难的一种操作ERCP仍是并发症发生率最高的一种操作总发生率：5％～10％死亡率：0.5%～1%并发症的发生并非是医生所能控制的发生率仍较高（Cotton,1991Freeman,1996Rabenstein,1998）ERCP术后胰腺炎(PEP)的定义ERCP术后病人腹痛持续>24h血淀粉酶超过正常水平3倍以上PEP的发生率为1.3%-6.7%10%的PEP病人会发展为SAP国内ERCP并发症发生情况并发症例数发生率（％）轻型胰腺炎880.76重型胰腺炎40.04胆道感染360.31出血320.28穿孔90.08结石及取石篮嵌顿40.04药物过敏反应30.03其他20.02诊断性92/90751.01治疗性86/25103.45总计178/115851.54（长海医院1977.1~2002.8.31,ERCP11585例次）国内ERCP并发症发生情况死亡：7例（0.043％）重型胰腺炎2例感染3例穿孔1例其他1例文献复习（1995~1999）ERCP并发症文献：29篇总并发症发生率：1％～15％死亡率：0～0.05％（长海医院1977.1~2002.8.31,ERCP11585例次）国外ERCP并发症发生情况并发症发生率（％）胰腺炎3.8胆道感染2.1出血