化学药物仿制药研

化学药物仿制药研究的基本原则-1主题内容：仿制药研究与评价的总体思路原料药制备工艺与结构确证研究制剂处方与制备工艺的研究质量研究与质量标准的制订口服固体制剂溶出度/释放度研究思路仿制药研究与评价的总体思路仿制药研究的一般原则新药仿制药化学化学生产生产质控质控检验检验标签标签动物试验临床研究生物等效性生物利用度强调对比研究和分析质量不低于被仿产品一、仿制药定义的变迁与思考已有国家标准药品仿制药仿标准仿品种仿原研厂产品

为什么？国内在研究中存在的主要问题立题欠考虑被仿制药品的选择不当仅重数量、不重质量申报工艺缺乏大生产可行性质量与被仿品相差较大“仿制药关键不在多而在水平低”二、法规的新要求1、被仿制药品的选择被仿制药品是仿制药研发的标尺。第七十四条规定：按照知道原则选择被仿制药品，“首选已进口原发厂产品；其次可考虑选择研究基础较好、临床应用较为广泛的非原发厂产品。”2、原法规批准生产修改处方工艺小试中试验证大生产新法规完善处方工艺批准生产小试中试验证大生产第七十七条规定：省局应在资料受理后组织进行生产现场检查，并现场抽取连续生产的三批样品送检。3、按照申报生产的要求提供申报资料申报前完成药学研究工作（包括中试放大与工艺验证）。保证大生产工艺与申报工艺一致大生产样品的质量与临床研究用样品的质量一致，临床研究才有意义。4、对比研究指导原则要求：应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究。否则，应该照新药的要求进行质量研究。判断两者质量是否一致的方法之一。“对比研究”不等同于“对比检验”；项目应全面、方法不仅限于原标准，但应经验证。5、工艺验证附件2要求：资料8应包括工艺验证的资料。工艺研究的一般包括：实验室规模的工艺研究与优化、中试放大、生产规模的工艺验证。工艺验证的目的：确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。批量为生产规模与生产现场检查一样，保证工艺的一致。三、研究的基本原则与理念1、安全有效与质量可控原则与创新药不同，主要是采用桥接的研究思路通过质量一致性的确认，桥接已上市药品的安全有效性结果。质量是否一致，关系到安全有效性能否桥接。2、一致性原则●一致性的两个层次：完全一致，如含量完全相同。理想状态，极少数。基本一致，如含量均在98.5%以上。现实状态，绝大多数。●物质基础：分子（主成分结构、纯度）、聚集状态（晶型、粒度）、制剂质量确证方法：药学和/或医学△原料药、均一的注射剂：药学方法△固体制剂、部分贴剂：药学和医学方法（生物等效性）△生化药、特殊剂型：药学和医学方法（临床研究）四、研究的薄弱环节1、申报工艺的大生产可行性——充分研究、工艺验证2、质量一致性研究——被仿品选择、分析方法的可行性3、杂质的控制——杂质的定量与控制4、临川研究——试验设计5、研究的系统性五、评价的总体考虑评价的重点：化学结构是否一致（桥接的前提）；质量是否一致（桥接的基础）；工艺是否稳定、大生产是否可行；综合评价是否安全有效结构一致性的评价与结构未知化合物的探索性研究不同，仅是验证性的研究。目的在于判断结构是否一致。应结合相关的研究（工艺、质量）结果、文献数据、与对照品的分析比较（针对性强）等进行综合分析。研究应全面而有针对性质量一致性的评价质量：纯度、晶型、粒度、制剂质量。例如：固体口服制剂药物溶出的一致性溶出度的比较：单点或全程？溶出度检查的意义：同处方工艺产品的批间质量一致性质量一致的相对性与渐进性一致是相对的，但总体要求是逐步提高的。制备工艺的评价工艺稳定是质量稳定的基础通过考察连续生产的样品质量的一致性来评价工艺的可重复性大生产是否可行小试研究是否充分、中试的设备流程是否与大生产一致、关键工艺及关键参数是否进行了验证、生产现场检查与样品抽检是否合格申报资料是研究的总结，是证明与评价工艺稳定可行的基础原料药制备工艺与结构确证研究一、原料药制备工艺研究与上市原料药工艺完全一致

严格确认一致性与技术转移类似全面的对比分析与上市原料药工艺不完全一致

质量不低于被仿制药工艺的过程控制质量对比分析——杂质、物态、稳定性需要关注的几个问题工艺的选择起始原料和试剂的选择手性原料药的制备工艺详细翔实的制备工艺资料杂质分析工艺选择产品质量不低于被仿品适应规模化生产的要求上市后变更的复杂性起始原料、试剂的选择起始原料的一般要求有商业化来源（被广泛接受）API的关键结构组件（API-—药物活性成分）化学名称、组成和结构明确理化性质明确，稳定性满足工艺的要求有公认的制备方法可查，质量可控越接近API的起始原料质控应当越严格如不能满足上述要求……详细说明制备工艺和质控方法根据制备工艺制定内控标准固定制备工艺和商业来源内控标准名称、化学结构、理化性质、含量鉴别有关物质——包括立体异构体—比旋度指标的局限性（比旋度对于一个手性中心参考价值比较大）详细、翔实的制备工艺资料一般要求原料、试剂的来源和质量标准工艺流程图生产过程描述过程控制方法参考文献工艺流程图化学反应和分离纯化步骤起始原料和关键中间体及副产物的化学结构各步骤所用的溶剂、催化剂或其他助剂各步骤的操作参数（温度、pH、压力等）中间体进入下一工序的处理方法（分离或原位）各步骤的产率……生产过程描述所有反应物的化学名称、结构式和用量各步骤所用的溶剂、试剂、催化剂和其他助剂主要反应设备（关键设备的构造和材质）关键工序和操作的详细说明过程控制方法和控制参数（监测项目、参数范围或接受标准）各步反应或操作的产率批量规模及用途……过程控制方法生产工艺的可调节参数（温度、压力、pH、搅拌速度）环境控制（温度、湿度、清洁级别等）反应进程监测（如反应物消耗和产物生产的浓度监测）关键中间体的检验杂质分析工艺杂质引入途径起始原料引入的杂质异构体、副反应产物溶剂、试剂、中间体的残留痕迹量催化剂无机杂质起始原料引入的杂质起始原料本身或杂质合成路线越短，引入杂质的风险越大二、结构确证研究结构确证的研究内容API的结构确证中间体的结构确证杂质的结构确证结构确证的研究内容分子组成——分子式结合方式——连接顺序分子结构空间结构——构型构象物理形态——晶型——粒度固态特征——溶剂化物……固体API的晶型、粒度关系到药物的有效性和安全性常用研究方法元素分析红外吸收光谱（IR）可见-紫外吸收光谱（UV-VIS）核磁共振谱（NMR）质谱（MS）热分析X-射线衍射仿制原料药结构确证可与标准品或上市产品进行对比研究，对比确证产品结构的一致性。对于不能获得标准品或已上市产品进行对比的品种，则需按照新药要求，对产品结构进行研究。有对照品化合物结构确证对照品的来源：上市的原料药上市制剂中提取得到的原料药质量检验用对照品，如中检所的对照品商品化的试剂等对照品的使用：骨架结构、构型：各种来源、可以精制晶型、结晶水/溶剂：未经处理的原料药解析提供测试样品和对照品在相同条件和同一仪器上测得的各项图谱和数据，若两者图谱和数据一致，并对重要的波谱讯号和测试数据进行了正确解析，即可得出两者结构一致的结论有文献数据化合物的结构确证文献数据可以对结构确证研究的内容、方法提供线索，并为解析提供参考，但是不能作为结构确证研究的充分证据，仍需要进行较为详尽的图谱解析和综合解析。参考文献的使用能提供化合物结构的部分或全部信息注意对参考文献出处的权威性、文献提供的图谱和数据的可靠性进行分析。解析应在文献资料相同的条件下进行测试，注意取得的数据、图谱与文献数据、图谱的一致性并参考文献对所取得的数据和图谱信息进行正确、合理地解释或归属。无对照品和文献数据的化合物缺乏化合物结构特征的支持性资料，因此需要进行全面的研究，提供充分的试验图谱和数据，结合其它研究工作（例如合成工艺研究）以充分确证化合物结构。常见问题未针对产品结构特点进行全面确证对照品选择不合理测试条件选择不合理测定条件与文献数据不一致无综合解析小结基本原则——质量不降低好的质量是生产出来的差的质量也是生产出来的结构确证不能脱离生产工艺制剂处方与制备工艺的研究相关技术要求附件2申报资料项目8——制剂处方及工艺的研究资料及文献资料：包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料国食药监注[2008]7号明确要求进行制备工艺研究包括:制备工艺的选择；工艺参数的确定；工艺的验证；注射剂灭菌工艺及其验证相关技术要求SFDA发布的指导原则的要求：化学药物制剂研究基本技术指导原则化学药仿制药研究技术指导原则ICH发布的指导原则的要求：Q8:药物研发概论Q9：风险控制一、制剂处方工艺研究的基本思路目的：可以在工业化生产规模下，按照既定的处方工艺连续生产出与被仿制药品质量一致的产品加强生产过程控制，更好的保障产品质量

设计研究验证研究：处方前研究实验室规模中试规模大生产规模处方前研究：对被仿制药的研究，对原料药、辅料的研究等小试规模：通过外观、硬度、崩解时限、溶出曲线、有关物质等的初步研究确定基本的处方组成中试或生产规模：确定最终的处方、工艺参数，连续生产出符合标准的产品。验证制备工艺研究就是对工艺参数的研究和优化，确定影响产品质量的关键工艺参数，通过确定工艺的耐用性研究，建立生产工艺操作范围，进而确定质量标准控制项目，并最终通过工艺的验证体现不同批次产品质量的重现性。工艺研究的目的就是为了保证产品的制备条件和参数的控制下，得到符合质量要求的产品。处方工艺研究的风险评估：认识风险的来源原辅料的来源原辅料质量不同产品质量不同处方组成不同制备工艺不同控制风险对原辅料的来源与质量严格控制按照指导原则的要求，对处方与工艺进行详细的研究和验证。与对比被仿制产品进行质量对比研究，证明仿制产品的质量与被仿制产品的“等同”。与被仿制药品进行临床研究（生物等效性、药代动力学比较或临床实验），验证被仿制药品与仿制药品在临床上的“等效”。二、制剂处方工艺研究与验证的具体内容1、处方研究了解被仿制药品的基本情况对制剂用原料药的研究对辅料的研究影响产品质量的因素分析（1）被仿制药的情况组成：辅料的种类、用量外观：形状、大小、厚度、重量、颜色物理特性：崩解时限、溶出度（水、pH1.2、4.5、6.8缓冲液）/释放度、脆碎度、硬度杂质：已知杂质、未知杂质、总杂质包装材料、贮藏条件、有效期……（2）对原料药的研究除质量标准中常规控制的检测项目外，粒度：尤其难溶性药物更需要关注密度：堆密度、实密度晶型：可能的工艺过程对晶型的影响溶解性：水、不同pH的介质稳定性：对光、热、湿等影响因素的稳定性生物学性质：生物学分类（3）对于辅料的研究被仿制药的处方辅料信息：注射剂、滴眼剂：在研产品与被仿制药处方要求一致（FDA的基本要求）口服固体制剂：可以与被仿制药处方不同辅料的性质：粘度、粒度、流动性、水分、pH值等质量标准已有的应用经验：用于何种给药途径，安全用量，毒性，……环丙β-环糊精PVP乳糖吐温-80用于静脉注射应慎重，尽量选择安全性更有保障的其他辅料（4）研究影响产品质量的因素

关键辅料、各种辅料的用量、确定初步的处方、制备工艺根据被仿制药信息、原料药性质、原辅料相容性试验确定了基本处方更换崩解剂更换粘合剂换用另外一种可以直接压片的辅料采用直接压片法增加压力考察溶出情况确定基本处方外观较好溶出交被仿制药慢溶出仍较慢溶出仍较慢溶出与被仿制药品基本一致外观较好，脆碎度好符合要求脆碎度符合要求溶出与被仿制药基本相似2、工艺研究与验证内容：工艺参数的研究和优化过程确定影响产品质量的关键工艺参数通过确定工艺的耐用性研究，建立生产工艺操作范围目的：确定质量标准控制项目，通过工艺的验证体现不同批次产品质量的重现性保证产品的制备条件和参数的控制下，得到符合质量要求的产品。基本思路工艺研究通过工艺参数的优化研究，确定达到产品质量要求的生产参数范围。也就是说，在参数范围内的生产，产品的质量的均一性和重现性一般能得到较好的保证，这为生产工艺的实施（操作）提供可靠的试验依据。工艺研究的阶段性小试规模样品的工艺研究和优化小试规模样品的工艺研究主要包含以下内容：确认最佳处方组成；对关键参数的评价以及关键工艺参数的确认。中试规模以及生产规模工艺的确认对工艺参数建立操作范围、确定工艺的耐用性以及确定足够的过程控制点等，为产品的生产奠定基础。工艺验证确定生产工艺后，需要对确定后的工艺进行工艺验证。工艺验证是在符合GMP车间内，按照中试规模或生产规模，对工艺的关键参数、工艺的耐用性以及过程控制点全面地检验，通过样品生产的过程控制和样品的质量检验，全面评价工艺是否具有较好的重现性以及产品质量的稳定性。以湿法制粒压片包衣的工艺为例：工艺流程设备型号技术参数范围最优参数粉碎粉碎设备型号最大粉碎量（kg）最小粉碎量（kg）主药粉碎时间（min）（如10-15min）主药粉碎粒度（如100-150um)辅料粉碎时间（min)(如5-10min)辅料粉碎粒度（如200-300um）如12min120um混合混合设备型号最大混合量（kg）最小混合量（kg）混合转速（rpm）混合时间（min）制粒制粒设备（如高速制粒机或流化床制粒）最大制备量最小制备量粘合剂的配置设备高速制粒机粘合剂加入方式粘合剂加入量（kg）、制粒温度（℃）流化床制粒流化床温度（℃）、进风口温度（℃）、进风压力（kpa)、喷枪孔径（mm)/、喷枪分布和数量、粘合剂输入量（g/min）、流化时间（min）湿颗粒干燥干燥设备最大干燥量（kg）干燥时间（min）干燥温度（℃）整粒整粒设备生产量（kg）筛网的孔径颗粒的粒度工艺流程设备型号技术参数范围最优参数颗粒与润滑剂、助流剂的混合混合设备混合量（kg）混合时间（min）指标；颗粒流动性、休止角主药的含量、含量均匀度片芯的制备压片机型号冲头数量冲头直径理论最大压片速度理论最小压片速度最大压片量最小压片量压片速度片重片芯包衣包衣液处方组成包衣设备流化包衣包衣锅包衣片芯的预热预热温度（℃）、预热时间（min）、出风口温度（℃）、进风口温度（℃）、包衣锅转速包衣参数泵的型号、喷枪数量、喷枪的速度、喷枪孔径、喷枪与包衣锅的角度、喷枪与片芯的距离、进风口温度（℃）、出风口温度（℃）、干燥时间（min）、干燥温度（℃）关键参数和制剂中间体的质量控制：颗粒的质量控制：水分、混合后颗粒的收率、混合均匀度（上部取样量、中部取样量、底部取样量）、主药含量片芯的质量控制：性状、直径、片重差异、厚度、硬度、脆碎度包衣过程的质量控制：增重量包衣后的质量控制：即放行标准口服固体制剂主要生产工艺的关键试验参数：混合过程和制粒过程的混合时间、速度制粒过程中溶剂加入的速度干燥过程的包衣过程的时间、温度、气流条件研磨过程的筛网尺寸、加料速度、研磨速度压片过程的速度、压力填充过程的速度、体积摘自“ValidationofSolidDosageForms”(JeffreyS.Rudolph、RobertJ.Sepelyak)过程控制中的一些指标：1、干颗粒的水分：采用干燥失重的方法测定，通常应低于2%2、颗粒的粒径分布：非常重要的参数3、混合的均匀度：通常通过控制混合时间来控制4、片重或者胶囊重量：通常在规定重量的±5%以内5、硬度：6、厚度：7、崩解时限：摘自“ValidationofSolidDosageForms”(JeffreyS.Rudolph、RobertJ.Sepelyak)终产品检测的一些指标：1、外观2、含量3、含量均匀度4、硬度5、脆碎度6、溶出度摘自“ValidationofSolidDosageForms”(JeffreyS.Rudolph、RobertJ.Sepelyak)三、小结制剂的处方工艺研究是保障产品安全有效质量可控的基础仿制药的处方工艺研究需要充分调研利用被仿制药的信息，可以采用对比研究的方式处方的研究包括对原料药的研究、原辅料相容性的研究、处方的确定工艺的研究包括工艺的确定、关键工艺步骤和工艺参数的确定工艺验证可以保证按照既定的工艺连续的生产出符合质量要求的产品。质量研究与质量标准的制订一、概述1、质量研究的重要意义质量一致性的含义：物质基础一致——药学研究治疗作用一致——临床试验质量一致性的判断对质量控制研究各个方面的系统地、综合地比较和评价2、质量研究与各项研究间的关系质量研究处方工艺化合物的结构特征、理化性质、制备工艺、剂型特点决定了质量研究的内容，质量研究为完善工艺、选择剂型提供依据。质量标准为提出科学、可行的质量标准奠定基础稳定性研究稳定性研究所使用的分析方法应是质量研究中经过验证的方法，同时稳定性研究结果为质控方法和限度的确定提供科学依据。3、国内目前存在的主要问题★质量研究：问根据自身产品的饿特点，进行全面、系统、科学的质量研究，包括一些验证性工作。按照国家标准，对三批仿制药和一批被仿制药进行对比检验，仅根据检验结果判断仿制药的质量。选取任一上市药品作为被仿制药，进行质量对比研究，根据对比研究结果判断仿制药的质量。★质量标准：为根据自身产品的特点，制订切实可行的质量标准，盲目照搬国家标准，导致不能很好控制产品质量。二、质量研究的基本思路总体思路：基于质量一致性原则，结合产品的特点及具体的工艺开展研究。仿品种而不是仿标准对比性质量研究探索性质量研究仿品种而不是仿标准：质量标准应该是个性化的国家标准体现体现质量控制的共性要求国家标准是重要的参考依据国家标准具有历史局限性对比性质量研究——仿制药质量研究的重要方法核心：“对比研究”而非“对比检验”被仿制药的选择：首选原发厂产品其次选择在上市前已做过系统的药学、药理毒理、临床实验的产品再次通过对不同厂家生产的同品种进行质量对比，优选质量较好的产品应选择具有可比性的被仿制药，如样品的留样时间一致。对比项目的确立：参考标准要素，设置常规研究项目根据品种具体特点，确定针对性研究项目分析方法的选择：通常采用现行版药典收载的方法。由于合成工艺或处方工艺等各不相同，质量标准也可能不完全一致，需根据仿制药和被仿制药的特点，确定合理的分析方法。对比结果的分析：结合合成工艺或者处方工艺等特点，合理分析对比研究结果。例如：熔点差异-晶型问题-纯度问题分析：工艺&结晶水/溶剂&杂质……☆如能够获得国家标准和/或上市产品：参考国家标准和/或已上市产品的信息进行研究；☆如不能够获得国家标准和上市产品，或以上是产品的上市基础比较薄弱：探索性质量研究——仿制药与新药是一致的，应按照新药的技术要求进行规范的研究。三、质量研究的基本内容1、原料药质量研究总体原则：基于原料药的结构特征、理化性质、制剂要求及临床应用，结合具体的制备工艺进行。研究项目（1）在分析国家标准全面性的基础上，考虑原料药具体特点，确定针对性研究项目，揭示产品质量情况。（2）对比国内外同品种的质量标准，避免研究项目的缺漏。（3）密切联系制备工艺，确定针对性研究项目。（4）关注检测项目的互补性、原料药与制剂的关联性等。分析方法的选择与验证：在分析国家标准方法的适用性、先进性的基础上，方法学研究侧重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用于在研产品，若研究结果提示方法适用，则可沿用国家标准中的方法；若需要建立新的检测方法，则应证明新方法更适用。基本理化性质：国家标准中已有明确规定，如性状、溶解性、熔点、比旋度、吸收系数等，研究在研品种是否与之相符，如不相符，需分析原因（质量原因&工艺原因）理化检查尽量采用国家标准中的方法。鉴别：重点考察方法的专属性△关注不同原理的方法相结合以起到互补作用。△一般情况下，化学法（或光谱法）+色谱法+盐基或酸根鉴别。△理想的鉴别试验应能很好的区分可能存在的结构相似的化合物。用途表象色谱法结构相似化合物、同系物等的区分TLC法（色谱行为、斑点颜色）HPLC（色谱行为）化学法特定官能团或特定结构化合物的特性反应产生颜色、荧光、沉淀、气体等现象光谱法IR法用于组分单一、结构明确的有机原料药反映较多的结构信息UV法含有能吸收紫外光的基团而显示特征吸收光谱反映的结构信息较少，尽量不用单一吸收峰作鉴别依据检查：通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容，重点验证方法的专属性、灵敏度、准确性。粒度分布：光散射法，用于制备固体或混悬制剂的原料药。多晶型：熔点、IR法、粉末X-射线衍射、热分析等，同质异晶，有效晶型。有关物质（工艺杂质、降解产物）：化学法、光谱法、色谱法等，因药物结构及降解产物的不同采用不同的检测方法。△杂质种类和含量的对比种类不一致：按照ICH指导原则，对新杂质进行研究种类一致、含量不一致：优化工艺、降低杂质含量△有关物质（HPLC）中需考虑不同波长、不同检测原理方法的对比，以针对不同特征的杂质。残留溶剂：GC法，在制备过程中使用/生成的有机溶剂△有机残留溶剂与制备工艺密切相关△需结合其制剂的临床应用来考察如何对可能残留的溶剂进行研究。关注：制备过程中形成的溶剂化物制备过程中生成的有机溶剂。如，甲醇钠甲醇所用溶剂中含有的其它溶剂。如，甲苯痕量苯异构体：△单一光学活性手性药物中的对映异构体△两个对映体组合药物中的两对映体比例△几何异构中的顺反异构体△芳香体系中的位置异构体含量测定：在有关物质采用专属性较好的HPLC法严格控制的前提下，则含量测定方法可侧重于方法的准确性，一般可首选容量分析法。验证项目：—鉴别—杂质检查—限度试验、定量试验—定量测定—含量测定—其他特定项目验证内容：方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性、系统适用性等。2、制剂的质量研究总体原则：在原料药质量研究的基础上，结合剂型特点、制剂的处方工艺、以及临床使用方法确定。性状：在国家标准的基础上，根据处方工艺特点和产品的实际性状描述。外观、色泽等。鉴别：与原料药相同，注意辅料干扰。检查：通常应考虑安全性、有效性、纯度和均一性等方面的内容，