肾脏病伴骨密度低下的预防及治疗

肾脏病伴骨密度低下的预防及治疗张鹏第四军医大学西京医院肾脏内科目录1CKD-MBD伴BMD低下的诊治2活性维生素D在CKD-MBD患者中的临床应用3关注肾科GIOPP-ROC-2016.02-008ValidUntil2018.02慢性肾脏病患者骨质疏松中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.2013.骨质疏松症：以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病（世界卫生组织，WHO，1994）2009年KDIGOCKD-MBD指南：骨质疏松症的定义对于CKD1-3期成年人是适用的，对于3期以后的CKD患者，BMD（Bone

MineralDensity）低者应该被称为“CKD-MBD伴低BMD”骨密度分类标准世界卫生组织对骨密度分类分类定义风险正常骨密度在年轻人常规值的1个标准差内骨折风险非常低骨密度低下骨密度低于年轻人常规值1至2.5个标准差（-1~-2.5SD）与骨密度正常者相比，骨折风险是其4倍骨质疏松症骨密度低于年轻人常规值2.5个标准差（>-2.5SD）与骨密度正常者相比，骨折风险是其8倍严重骨质疏松症骨密度低于年轻人常规值2.5个标准差，伴有一处或多处骨质疏松性骨折（>-2.5SD）与骨密度正常者相比，骨折风险是其20倍JohnCunninghamet,al.AmericanJournalofKidneyDiseases。2004.43:566-571.影响骨质疏松发生相关因素年龄、性别（女性）种族、体重营养因素与生活方式：钙、蛋白质、维生素D摄入、吸烟史、酗酒药物因素某些疾病(RA、SLE、CKD等)CKD患者骨质疏松的流行病学目前我国还缺乏CKD合并骨质疏松的流行病学调查数据美国数据显示：绝经后或年龄相关的骨质疏松常伴有早期CKD（1-3期）123%CKD3-4期的成年女性患者合并有BMD下降2与肾功能正常的人群相比，CKD人群中低BMD者的比例明显

增高21.KidneyInt.2009;76(suppl113):S1-S1302.中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.2013..CKD各期骨质疏松发生率高达50%左右CKD骨质疏松发生率49.5%,随GFR下降发生率升高（<0.001）NephronClinPract2010;116:c256–c262N=1702女性

平均年龄61.7岁

低BMD或骨质疏松在CKD各期的分布KlawanskyS,etal.OsteoporosInt2003;14:570–576.低BMD或骨质疏松美国男性中约有60万GFR<35，约有350万35<GFR<60美国人口估算量（百万）男性（年龄20-80+）肌酐清除率(ml/min)CKD合并骨质疏松因骨折而死亡风险增加1.ClinJAmSocNephrol7:1130–1136，2012.2.TaalMW,RoeS,MasudTetal.KidneyInt2003;63:1116–1120.

N＝2765(CKD:587NoCKD2167)，年龄70-79，

随访11年CKD合并1骨质疏松骨折风险增加10%，骨质疏松骨折风险增加63%累积生存率(%)骨质疏松骨量低下骨量正常生存时间（天）06004002008001000120014000.20.40.60.81.01.2前瞻性研究：88例血透患者，平均随访3.5年，预测骨量对慢性血透患者生存率的影响骨量低下、骨质疏松显著增加透析患者死亡风险CKD合并骨质疏松因骨折而死亡风险增加死亡率分别增加3.3和4.3倍(P值均为0.002）CKD患者骨折发生机理J.C.Gallagher.JournalofSteroidBiochemistry&MolecularBiology.2004,80-90:497-501.2.A.Jamalet,al.OsteoporosInt.2012.23:1191–1198.肌力下降、平衡功能差等原因1骨折跌倒姿势性低血压肌肉病变外周神经病变形状和结构骨质疏松症骨质骨特性锻炼及生活方式激素骨重建骨质疏松症骨质量骨强度软组织钙化姿势反射

营养

代谢性骨病肌力下降显著增加CKD透析患者骨折风险S.A.Jamalet,al.OsteoporosInt2006.17:1390–1397.0.000.250.500.751.000.000.250.500.751.001-特异性敏感度AUCTUG=0.82AUC全髋关节骨密度=0.56P<0.005TUG：计时站立-行走测试，是检测肌力的一项指标。CKD患者血清PTH水平越高，则发生骨折的风险越高p=0.002过去一年跌倒频率越高，则发生骨折的风险越高p<0.001年龄越高，则发生骨折的风险越高p=0.03CKD进展的控制,早期患者越少，则发生骨折的风险越高p<0.0001CKD患者骨折风险因子S.A.Jamaletal.,OsteoporosInt2012;23:2805–2813.慢性肾病患者骨质疏松的诊断生化指标测定每隔6-12个月检查血清钙、磷、碱性磷酸酶水平根据iPTH基线水平和CKD进展情况决定iPTH的检查间隔时间有条件的情况下建议检测25(OH)D的水平，并根据基线水平和治疗干预措施决定重复检测的频率中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.2013.维生素D状态是CKD患者骨质情况的独立预测因子骨ALP（碱性磷酸酶）是CKD患者骨转换和骨形成的一项标记物本研究显示25(OH)D（而非骨化三醇）与骨ALP呈显著的负相关性KodoTomidaetal.,Bone2009;44:678–683.Log(骨ALP)慢性肾病患者骨质疏松的诊断骨密度测定：建议对于CKD1-3期的患者同时测定腰椎及髋关节骨密度，并定期复查。骨质疏松骨折风险预测建议对CKD1-3期的患者进行骨质疏松骨折风险预测。预测方法较为常用的是亚洲人骨质疏松自我筛查工具（OSTA）和WHO骨折风险预测简易工具（FRAX）。中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.2013.FRAX：WHO推荐的骨折危险度评估工具中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.2013.WHO推荐对于没有发生过骨折又有低骨量的人群采用FRAX工具用于计算10年髋部骨折及任何重要的骨质疏松性骨折发生几率2009年KDIGOCKD-MBD指南指出，这个预测工具适用于CKD1-3期患者，但是否适用于CKD4-5期患者尚待相关研究证实FRAX：WHO推荐的骨折危险度评估工具危险评分每增加一个标准差，髋骨骨折的风险增加4.2倍

中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.2013.http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=2FRAX：骨折危险度分级危险等级评估方法低骨质疏松性骨折风险≤10%中骨质疏松性骨折风险为10%-20%高骨质疏松性骨折风险>20%或T评分≤-2.5或存在脆性骨折史亚洲人骨质疏松自我筛查工具（OSTA）

结果判定标准OSTA是基于亚洲8个国家和地区绝经后妇女的研究，从11个骨质疏松风险因素中得出敏感度和特异度最好的2项简易指标，即年龄和体重OSTA指数=[体重（kg）－年龄（岁）]×0.2风险级别OSTA指数低>-1中-1~-4高<-4中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.2013.OSTA结果判定标准——图表形式中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.2013.年龄、体重与风险级别体重（kg）年龄(岁)40-4445-4950-5455-5960-6465-6970-7475-7980-8485-8990-9440-4445-4950-5455-5960-6465-6970-7475-7980-8485-8990-9495-99低风险高风险中风险CKD骨质疏松治疗时机具备以下情况之一者，需考虑药物治疗：确诊骨质疏松者（BMD：T≤-2.5），无论是否有过骨折骨量低下患者（BMD：-2.5<T值≤-1.0），并且存在一项以上骨质疏松危险因素，无论是否有过骨折无BMD测定条件时，具备以下情况之一者，也需考虑药物治疗：已发生过脆性骨折OSTA筛查为高风险FRAX工具计算出髋部骨折几率≥3%，或任何重要部位的骨质疏松性骨折发生几率≥20%中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.2013.活性维生素D的使用指征分期1-2期3-5ND期5D期风险合并骨质疏松和/或高骨折风险合并低BMD和/或高骨折风险的患者伴低BMD和/或高骨折风险的患者如果iPTH

水平在正常范围如果iPTH

进行性升高并且在纠正了可调节因素后仍持续高于正常值上限在目标值范围内iPTH

有明显上升趋势者如果iPTH

超过目标值上限活性维生素D参照普通骨质疏松人群治疗方案，在补充钙剂的基础上，补充活性维生素D及其类似物以升高BMD、预防骨折为目的，补充活性维生素D及其类似物以治疗SHPT为目的，建议使用活性维生素D及其类似物进行治疗以治疗SHPT为目的，建议开始使用小剂量活性维生素D及其类似物以治疗SHPT为目的，建议可间断使用较大剂量的活性维生素D及其类似物治疗中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.2013.骨化三醇增强肌力和神经肌肉协调性

降低跌倒倾向骨化三醇调节肌肉的钙代谢促进肌细胞的终末分化优化肌细胞的形态诱导神经生长因子合成降低跌倒的倾向肌肉力量增加缓解关节及其周围软组织疼痛神经肌肉协调性增强直接作用于控制平衡的中枢神经系统增加身体平衡力JClinEndocrinolMetab2001;86(8):3618-3628.MolecularBrainResearch.1994;24:70-76.欧洲ESCEO指南对于活性生素D的推荐

2013年阿法骨化醇作用略弱于骨化三醇，二者在某些国家中均被用于骨质疏松症的治疗降低椎体骨折风险对BMD的影响缺乏广泛的研究直接作用于肌肉的力量并减少老年受试者跌倒的可能性OsteoporosInt(2013)24:23–57目录1CKD-MBD伴BMD低下的诊治2活性维生素D在CKD-MBD患者中的临床应用3关注肾科GIOPP-ROC-2016.02-008ValidUntil2018.02活性维生素D治疗CKD患者的疗效

研究设计36例非透析CKD患者，平均45岁（35-72岁）活性维生素D组(n=18)：口服0.25-0.75μg/天主要终点评估骨代谢和骨密度治疗18个月R安慰剂组（n=18）RixM,etal.NephrolDialTransplant.2004Apr;19(4):870-6.该研究是一项前瞻性、随机、安慰剂对照、双盲研究。最终有31例完成研究。患者入组标准不同部位BMD（g/cm2）活性维生素D组安慰剂组腰椎1.0210.997股骨颈0.8500.819前臂0.6940.685全身1.1081.066RixM,etal.NephrolDialTransplant.2004Apr;19(4):870-6.GFR：10-60ml/min血游离钙(s-Ca2+)血磷(s-P)分别低于1.35和2.0mmol/l两组基线BMD情况研究结果显著提高腰椎BMD（4.2%）和股骨颈BMD（4.9%）（P<0.05）RixM,etal.NephrolDialTransplant.2004Apr;19(4):870-6.****与安慰剂组相比，P<0.05061218061218研究结果显著降低骨钙素（24%）和骨特异性碱性磷酸酶（48%）（P均<0.05）****与安慰剂组相比，P<0.05§与基线相比，P<0.05§**§§§§RixM,etal.NephrolDialTransplant.2004Apr;19(4):870-6.03691215治疗时间（月）治疗时间（月）03691215研究结论非透析CKD患者，给予活性维生素D治疗，可显著提高骨密度，改善骨转换的生化指标RixM,etal.NephrolDialTransplant.2004Apr;19(4):870-6.目录1CKD-MBD伴BMD低下的诊治2活性维生素D在CKD-MBD患者中的临床应用3关注肾科GIOPP-ROC-2016.02-008ValidUntil2018.02GIOP简介

GIOP的基本概念GIOP是由于使用糖皮质激素（GC）导致骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加和易于骨折的代谢性疾病。GIOP在药物导致的骨质疏松症中最为常见。孟迅吾,徐苓.骨质疏松和骨矿盐疾病基础与临床2006；5(3、4):11-14..正常骨骨质疏松骨GIOP简介

GIOP的临床表现症状视骨质疏松程度和原发疾病而不同可有身高缩短、严重者发生脊柱后凸、驼背或胸廓畸形。骨折常见于肋骨、椎骨和髋骨。主要体征与原发性骨质疏松类似多数症状隐匿，不少患者在进行X片检查时才发现并发骨质疏松症。部分患者诉腰背酸痛、乏力、肢体抽搐或活动困难，严重者可有骨骼疼痛，轻微损伤即可发生脊柱、肋骨、髋部、长骨或踝部骨折。孟迅吾,徐苓.骨质疏松和骨矿盐疾病基础与临床2006；5(3、4):11-14..GIOP简介

GIOP的临床表现骨丢失骨丢失GIOP简介

GIOP临床发病率高n=191BGudbjornssonetal.,AnnRheumDis2002;61:32-36.T.P.VanStaaetal.,JournalofBoneandMineralResearch2000;15(6):993-1000.GIOP简介

GIOP患者的骨折风险增加未接受GC治疗（n=244,235）接受GC治疗（n=244,235）GIOP简介

目前GIOP在很大程度上未受到重视n=65,786LJWalshetal.,BMJ1996;313:344-346.糖皮质激素免疫抑制抗休克抗炎抗毒宁光etal.,糖皮质激素类药物临床应用指导原则2011.新月体肾炎局灶节段性肾小球硬化膜增生性肾小球肾炎IgA肾病和系膜增生性肾炎狼疮性肾炎肾小管间质性肾炎肾移植排斥反应的防治……重视肾科GIOP的预防并及早干预尤为关键

糖皮质激素在肾脏疾病中的应用广泛重视肾科GIOP的预防并及早干预尤为关键

肾脏病治疗中的GC累积剂量大、维持时间长肾脏病中的糖皮质激素治疗原则起始剂量足减量缓和

维持时间长

LJGuandWJYuan.WorldClinicalDrugs2011;32(11):646-651.重视肾科GIOP的预防并及早干预尤为关键

肾科GIOP的发病率高RogerioBarbosadeDeusetal.,NephronClinPract2003;94:c69-c74.40.3%11.1%n=7251.4%患肾小球病患者N=72(25男/47绝经前女性)，初级(n=35)或继发于系统性红斑狼疮(n=37)与肾功能正常，

用泼尼松和/或加强龙作为初始GC治疗，剂量≧7.5毫克/天，为期至少6几个月。

重视肾科GIOP的预防并及早干预尤为关键

短期GC治疗即可显著影响肾病患者的骨细胞功能N.Sasakietal.,Bone2002;30(6):853-858.P<0.001P<0.05P<0.01n=13骨形成指标：OPG（骨保护素）、OC（骨钙素）骨吸收指标：TRAP（抗酒石酸酸性磷酸酶）N=13(男性7人，妇女6人;年龄44.1+/-5.9岁)研究前和治疗期间测量骨代谢指标，骨代谢指标包括OPG、OC和TRAP重视肾科GIOP的预防并及早干预尤为关键

长期、高剂量应用GC对骨的影响巨大K.Olgaardetal.,CalcifTissueInt1992;50:490-497.n=29P<0.01BMC:骨矿含量BMD:骨矿物质密度长期高剂量使用PDN和DFZ类固醇药物治疗，考察各部位的骨骼肾病综合征患者29例。所有患者在类固醇起始治疗时骨骼正常。在开始时，PDN给药80毫克/天，在1年中逐渐减量至20毫克/天；DFZ等效剂量治疗。其中23例患者完成6个月的治疗；18例患者完成12个月的治疗。重视肾科GIOP的预防并及早干预尤为关键

GC无