中国药物研发新思维

中国现阶段药物研发的思路1从市场上去找需求，做好充足的市场调研。从文献中检索热点领域，让市场来检验。从“重磅炸弹”药物专利即将期满的品种中去寻找。2制药行业面临的主要挑战

MajorChallengesFacingtheIndustry激烈的市场竞争 Highlycompetitivemarketplace公众以及政治压力 Publicandpoliticalpressure后续产品线中技术突破产品的匮乏 Deficitofbreakthroughproductsinpipelines不断缩短的市场专用权的时间 Decliningmarketexclusivityperiods全球发展策略 Globaldevelopmentstrategies科学和技术的不断进步 Scientificandtechnologicaladvances不断变化的法规环境 Changingregulatoryenvironment研发成本的不断上升 RapidlyrisinginR&Dcosts3处方药和非处方药(OTC)产品的市场规模十亿美元美国日本德国法国英国意大利中国巴西加拿大西班牙15058171711116.86.76.36.22000美国日本德国中国法国英国意大利加拿大西班牙巴西5858743313128272119182012预测* * 根据2001年美元兑人民币的名义货币汇率算出

资料来源：世界银行；波士顿咨询；eme；阿斯利康中国内部分析对于一个有着全球化目标的企业来说，

中国市场的成功至关重要4提高新药研发成功率的策略与建议重视知识产权：所选新药应为在其专利或行政保护期满前两年内可提出注册申请者，或研发非专利的通用名药物。疗效确切并判断指标明确、不良反应较少、使用方法便于病人接受。与现用的同类药品相比，其疗效与安全性均明显优于已上市者，并具有一定特点及开发前景，有利于形成研发企业的特色。

根据国内临床用药需求决定仿制新药时，选题要尽量符合下列要求：5剂量小、附加值高；用药覆盖面广，易于产生显著经济效益。所需原料与化学试剂国内均能自给，技术有一定难度，在市场经济的竞争中有利于自我保护。企业决策者要避免一哄而上的重复仿制，以免浪费人力、财力与时间。例如日本三菱-东京制药株式会社研发的急性脑梗塞治疗药依达拉奉（Edaravone）已于2001年6月在日本上市，而我国竟有50多个单位重复仿制。如何避免此种现象，值得深思。6药物创新的独特优势历史悠久的中医药产业基础疾病资源的多样性和丰富的临床病例是全世界绝无仅有的“物美价廉”的科研人才以及在一些领域雄厚的科研基础相对低廉的临床试验成本7我国新药开发途径选择的思考突破性创新修饰性创新模仿性创新Me-too药物创新是我国医药产业的发展源动力，me-too药物将是最好的选择8Me-too药物目的性强、投资少、周期短、成功率高仿中有创，创中有创，仿创结合仿制模仿创制75～94年，1000多个NCE中76%属模仿Me-too药物是我国医药产业的中长期目标91.仿制的前提是要遵守保护知识产权原则大力开发非专利药物绝不鼓励侵权，而是应在遵守保护知识产权原则的前提下合法的进行。生产开发单位在进行开发投资分析时应密切关注所开发药品的知识产权保护状况，以免因忽视这一问题造成不必要的损失。医药企业中必须配备专利代理人或专利律师等专业人士。10加强对知识产权的保护。医药知识产权是指一切与医药行业有关的发明创造和智力劳动成果的财产权，其包括5大类：专利和技术秘密；商标和商业秘密；涉及医药企业的计算机软件；由医药组织人员创作或提供资金、资助等创作条件承担责任的编辑作品的著作权；同其他单位合作中涉及研究开发、市场营销、技术转让、投资等与经营管理有关的需要保密的技术、产品信息和药品说明书等。中国在医药方面对入世的承诺11如果国外一个品种有20年的专利保护期，药品注册主管部门可以在该品种保护期满前2～5年允许国内企业申报仿制，在这期间可以进行正常的药品申报审理，可以发给企业新药证书，但不发批准文号，一旦该品种专利期满，即可进行生产上市。

1986～1993年与我国签订新药行政保护的19个国家中，仍有药品没有在中国申请专利，这些品种国内企业大可抢仿。以下几种情形的药品国内制药企业可以仿制和销售，不会存在侵权问题：12

中国在1986年到1993年之间的药品发明专利进行有条件的行政保护，保护期为7．5年。在行政保护期内的药品，中国制药商不得仿制和上市；但对于已过7．5年保护期的药品，中国药商则可以仿制生产并在国内上市。目前已过行政保护期的药品有：非那甾胺（保列治Proscar）、头孢克肟（Cefixime）和帕金宁（Sinemet）等。13在1986年～1993年间的美、欧、日药品发明专利，若外国发明单位来中国申请行政保护时，中国已有单位仿制生产或进口并且正式上市该药品，则该药品可以继续仿制生产和上市。仿制那些国外上市或没上市，既没有在中国申请专利也没有获得行政保护的新药。“在时间上争取与国外同步”。根据相关规定，一旦申请SDA成功，有了国内的注册号，外国药品也就不可能再在中国申请什么行政保护了。因为有“五年”新药监测期，若国内新药已上市，也就不能再进口了。14从1993年起，国内外凡是具有新颖性、创造性和实用性的药品发明都可在中国申请专利。如果获得中国专利局批准、从申请之日算起20年内，在中国将禁止他人侵权仿制。然而，考虑到专利必须具有新颖性，如果每年国外的新专利未能在一年内来我国及时申请中国专利以及没有取得中国专利的药品，则失去了新颖性，将不能再获得中国专利的保护。那么，该类药品也可以合法仿制，并在国内生产和上市。加入WTO后，该类药品也是如此处理。15国外的药品发明虽已在中国申请专利并获得受理，但其已停缴年费并中止维持的，或已过专利保护期限的药品，我国制药商均可合法仿制并在国内上市。仿制药品若要出口至某地区，必须先弄清楚该地区是否实行专利制度？该药品是否已在该地区申请专利保护？其专利是否到期？否则也会被诉讼其侵权。16今后5年，约有120个化合物（专利药物）面临专利保护期满(依那普利和氟西汀等)。2007年将有820亿美元的重磅炸弹药品将在全球第一大药品市场——美国失去专利保护。通过低价竞争，非专利药1年内获得原品牌药销售量（包装单位数）的45%，2年后获得50%，3年后获得60%的市场份额。专利期已过的药品在处方药品中的销售额比例由1994年的10%增加到了2000年的20～25%，大大高于世界整个制药工业的平均增长速度。非专利药面临一个巨大的发展机会17非专利药面临较大发展机遇非专利药

德国的非专利药市场非常发达——拥有50%的处方量占比，其销售额占到凭处方销售药品总销售额的27%非专利药平均占到该品种销售额的67.5%2002年初“非专利药替代”制度的执行，药剂师有权利在没有医生许可的情况下用非专利药替代品牌专利药。在这种新规则下，品牌专利药将被替换，除非开处方者明确禁止这样做。预期非专利药将得到很大发展182005年发达国家非专利药市场中

各国所占比重192005年专利到期20世界上生产非专利药的主要厂家美国

watsonpharmaceutionls(WPI)华生制药生产尼古丁透皮制剂Ivax益旺齐公司已在舒喘宁高剂量吸入剂、缓释戊脉安和氯氮平等通用名药的专业性品牌方面有较强竞争力。

BarrLaboratories(BRL)第一家生产礼来公司的百忧解的非专利名药厂商。

Andrx安壮奇公司生产洛伐他汀和二甲双胍的缓释制剂，该公司还推出阿斯利康的洛赛克（Prilose）非专利名药。

MylanLaboratories(MYL)美兰制药2004年5月获得了奈必洛尔（B受体阻断剂)在美国上市的批准，它于2001年从强生获得了北美地区的经销权。

Ivax公司的研发费用增加了42%，达到1.083亿美元，占其销售额的7.6％。因收购而获得了一项新的吸入剂技术。21以色列

TevaPhamaceuticalIndustries泰华制药工业公司是以色列最大的制药公司，中枢神经系统和自体免疫等疾病是其重点研究的领域。创新药物有Copaxone治疗多发性硬化症；并生产通用名药奥格门汀、骨化醇等。2004年2月，泰华收购了美国Sicor公司。Sicor公司以仿制药注射剂见长，这一兼并举动使泰华在巩固了口服仿制药的优势地位后，又增加了一个强有力的竞争砝码。2003年其研发经费增加了26%达2.434美元。加拿大

ApotexCorp.爱宝喜公司向FDA申请葛兰素史克公司的帕克西尔（Paxil抗抑郁药）。2003年，Apotex的研发费用占据了销售额的20.3%。斯洛文尼亚

Lek公司的主要产品是葛兰素史克公司重要药品奥格门汀（Augmentin）的仿制药Amoksiklav。该公司被诺华公司以重金收购。22印度

Ranbaxy南新公司

DrReddysLaboratories阮氏公司

Cipla悉普拉公司德国

1974年成立的德国通益公司是欧洲第一家也是最大的一家非专利药企业，2000年在德国的药品销售总量以超过第2名2倍的良好业绩而荣居榜首23以抗癌药为例：举例专利期满抗癌药市场额为150亿美元；通用名药的价格为原创药价格的30%～60%；世界各国政府正处于要求减少保健费用的压力，允许以等额的保健费用更有效的治疗更多的癌症患者；消费者团体普遍要求用质优、效好、价低的通用名药。24百时美施贵宝公司原创品牌药泰素（紫杉醇），2000年全球销售额为16亿美元，其中9.88亿美元来自美国市场。而Ivax公司的Onxol通用名药上市后，在2001年原创品牌泰素在美国的销售额下降了45%，仅为5.45亿美元，2002年其销售额不到2亿美元。25“常青”战略，不断就与现有专利药品有关的技术改进申请专利，如剂型改进，新释放系统，新配方。这可以将进入者有效抵挡在市场外。专利药商有权在45天之内以侵犯专利权提出诉讼，反对仿制药的申请，如果立案，FDA在30个月内不得在有争议期间通过仿制药的ADNA申请。在位者可以保持自己的利润延长一段时间。被FDA批准可用于儿童适应症的药物可获得6个月的专利延长期。在位者的博弈策略26

美国总统布什出台了限制专利药厂商设法延长专利期的计划，以加快通用名药进入市场的速度。布什的行动引发了联邦贸易委员会一系列有关阻挠通用名药进入市场的调查。布什的这一改革计划将使美国国内的医保费用每年节省３０亿美元，极大地缓解不堪重负的健康保障体系的压力。但对大型制药企业来说，不能不说是一场噩梦。付费给通用名药品制造公司，私下协议其适当推迟进入市场时间，不过这可能被起诉和调查是否违反有关法律。

272001年，法国安万特公司（Aventis）被告上了法庭，因其收购的赫斯特制药公司涉嫌与仿制药公司安壮奇联手扰乱市场竞争秩序，损害消费者利益，特别是贫穷阶层的利益。在这笔交易中，安壮奇将其仿制赫斯特制药公司的心脏病药物CardizemCD的上市时间从1998年起推迟一年，从而获得赫斯特制药公司的巨额补偿。在这一年期间，赫斯特制药公司仍可垄断该药的价格，一年后安壮奇仍然可以从销售仿制药中获利。案例：28阿斯利康的发言人雷切尔说：“专利药商每开发一个新药要花5～8亿美元，而这个新药可能成功，也可能失败，相比之下仿制药商只须证明他的仿制药被血液吸收情况与专利药一样就可以出售”。来自仿制药的竞争，例如礼莱的百忧解2001年8月专利到期仅2个月仿制药就夺取了其8成的市场份额，默克的依那普利专利满期后仅3个月就减少了30％多的销售额。专利药商的“苦衷”29在专利到期前几年，a.改良原创药；b.改变药物释放系统；c.在专利到期的当年即转化为OTC；d.开发复方制剂。例如①先灵葆雅的氯雷他定2002年专利到期；其活性代谢物DCL的专利在2004年；DCL的使用方法专利要到2014年。例如②阿斯利康的洛赛克（奥美拉唑）2001年专利到期，该公司就推出左旋（s）奥美拉唑。（手性药物的合成和拆分也是创新）减少损失的策略

30氟西汀专利到期，礼来公司损失巨大2002年上半年，氟西汀系列产品销售下降71%31礼来公司销售额减少5.03亿美元，下降9%；净利润减少3.47亿美元，下降21%2002年上半年(亿美元)2001年上半年(亿美元)销售额53.3658.39销售费用10.5510.44R&D10.4810.79市场与管理16.9316.69净利润12.8816.35每股收益(元)$1.20$1.5232欧洲：出口量约占生产总量的80%德国，英国，法国，意大利，瑞士北美：主要进口地区，自身的产品仅占总用量的20%美国，加拿大亚洲：

日本：基本自给自足，估计未来将逐步成为原料药纯进口国

中国和印度：出口量占总产量的30～40%世界原料药主要生产区域：33成为通用名药物生产商为了获得美国FDA的批准，通用名药物生产商必须证明他们的通用名药物与原品牌药是生物等效的，通用名药物生产商向FDA递交简略新药申请（ANDA），申请中包含了通用名药物的生物等效性研究资料以及原料药来源等信息。在美国现行法规允许范围内有四大类通用名药物，概括如下：（1）没有专利保护的品牌药；如果这类药物的简略新药申请获得批准，公司可以立即上市该药。（2）品牌药的专利已经过期；如果这类药物的简略新药申请获得批准，公司可以立即上市该药。（3）品牌药的专利尚未到期；如果通用名药物生产商符合所有规定，它的ANDA将得到一份试验性批准。换句话说，公司可以等到品牌药专利一到期就立即上市他们的通用名品种。（4）与品牌药生物等效，但不侵犯品牌药专利的通用名药物，或者是专利虽未到期但已经无效的品牌药物；前一类情况的通用名药物生产商可在收到ANDA后获得180天的独占期，并立即将通用名产品上市。而后一类情况的公司将待180天独占期之后将产品上市。34非专利名药中国的非专利名药市场约为100亿美元规模，年增长在15%左右。目前中国的非专利名药物市场占药品市场的95%预测2010年中国药品市场将达到400亿美元，其中非专利名药物市场将占90%。非专利名药352.减少低水平重复对资金的沉淀

GMP认证的强制推行和大限逼近,引发了一轮新药证书的购买高潮。

最新数据表明：中国目前具有药品生产许可证的企业共有7735家，（不包括敷料、饮片、氧气、空心胶囊和诊断试剂生产企业）其中，新开办的药企约有700多家；已通过GMP认证的企业有5071家。而截至2004年6月30日，已通过GMP认证的企业3237家，占应认证企业的64％；未通过认证的企业，申请全厂认证备案的有1587家；目前正在整改陆续获得通过；放弃的企业有247家。36

由于仿制新药有几家甚至几十家药厂生产，市场竞争相当激烈，市场开拓和市场维持费用并不低，开拓全国市场的费用大约在100—500万元左右（按2年计），平均以300万元计，则全国累计消耗50.71亿元人民币，因此，在低水平重复上2年内花费的资金将超过15.24+50.71=65.95亿元人民币如果1个四类新药价格平均按100万计,获GMP认证的5071家药厂中有30%的厂家1年购买1个四类新药,则1年的资金消耗为15.24亿元人民币。3766亿元人民币的巨额资金，我们能开发多少具有独立知识产权的新药？按高新技术产业的资金投入和产出比1：50～1：100计，66亿元人民币的中长期年回报是3300~6600亿元人民币！383.注重通用名药的品牌建设

德国通益公司是欧洲第一家也是最大一家专门生产非专利药品的企业，其品牌的美誉度是其取胜的关键。对于通益公司来说，要应付的

不仅是与专利药厂之间的竞争，更难的是要应付与自己同样的非专利药厂的竞争，正是凭借

质量过硬价格低廉

庞大的产品群所形成的品牌美誉度让通益公司在竞争中取胜。这是我国许多企业的弱点，也是相当一批临床医生热衷于用洋药的一个主要原因。394.善于借助专业药研公司的力量

在我国，专利药抢仿最活跃的公司，往往并非那些大型的制药厂，而是从那些处于产业链上游、1999年后才大批诞生的小型民营研发公司。

万全科技药业是加拿大归国学者创立的公司。自1998年建立以来，有40余种药品在SDA备案。一家报纸评价说“这是院校研究所半个世纪的工作量”。万全"疯狂"抢注2005年到期的美国药品。

北京天衡药物研究院是1997年3月才成立的民营小公司，已取得了12个仿制药的生产批文。404300万美元6个分支1950年136亿美金24个分支1998年NIHNIH80%经费大学研究中心（完成NIH的项目）奖励NIH本身的研发项目只占10%的经费41产品链研究开发生产销售/售后市场商业手段