不同阶段糖尿病患者的胰岛素强化治疗

不同阶段糖尿病患者的胰岛素强化治疗胰岛素强化治疗用于不同阶段糖尿病患者如何实现胰岛素强化治疗门冬胰岛素在胰岛素强化治疗中的优势T2DM——不断进展RetnakaranR.CanJDiabetes.2015;39Suppl5:S142-7.血糖β细胞功能随时间进展血糖水平不断升高随时间进展β细胞功能不断下降高糖毒性对血糖和β细胞功能的作用糖尿病病程胰岛素强化治疗在T2DM各个阶段Kendalletal.AmJMed2009:122(6Suppl):S37–S50短病程长病程进展中胰岛素强化治疗在糖尿病病程的各个阶段300250200150100500相对功能(%)糖尿病前期（IFG,IGT）糖尿病胰岛素抵抗胰岛素水平糖尿病病史（年）β细胞不断衰竭-15-10-5051015202530新诊断T2DM早期强化治疗：

改善β细胞功能，减少胰岛素抵抗KramerCK,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2013;1(1):28-34.LiYetal,2004ChenHetal,2007ZhaoQetal,2007ChenHetal,2008WengJetal,2008ChenAetal,2012LiuLetal,2012整体-0.66(0.93-0.39)-1.09(-1.36-0.82)-0.11(-0.17-0.05)-0.14(-0.590.31)-0.71(-1.19-0.23)-0.64(-0.77-0.51)-0.61(-0.70-0.52)-0.57(-0.84-0.29)LiYetal,2004ChenHetal,2007ZhaoQetal,

2007ChenHetal,2008WengJetal,2008ChenAetal,2012LiuLetal,2012整体1.21(0.521.90)0.95(0.151.75)1.07(1.001.14)0.81(-0.261.88)0.88(0.181.58)1.32(1.141.50)1.16(0.571.75)1.13(1.021.25)-1.901.9β细胞功能(HOMA-B)平均差(95%CI)胰岛素抵抗(HOMA-IR)平均差(95%CI)降低HOMA-B增加-1.3601.36降低HOMA-B增加新诊断T2DM患者早期强化治疗可缓解糖尿病KramerCK,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2013Sep;1(1):28-34.解除高糖毒性带来2型糖尿病患者“β细胞休息”可能与β细胞去分化机制有关1.WengJP,etal.Lancet2008;371:1753–60;2.

Talchai

C,etal.Cell.2012;150:1223-1234……（β细胞去分化的研究结果）证明和解释了“β细胞休息”的糖尿病治疗策略为何可以实现短期逆转β细胞功能2新诊断高血糖2型糖尿病患者接受胰岛素短期强化治疗后，急性胰岛素反应升高1新诊断T2DM，短期胰岛素强化治疗：

增加胰岛素，改善胰岛素敏感性，减少胰高糖素葡萄糖输注率（mg/kg/min）急性胰岛素分泌（mU/L/min）急性胰高糖素分泌（pg/mL/min）***缓解组n=5葡萄糖输注率（mg/kg/min）急性胰岛素分泌（mU/L/min）急性胰高糖素分泌（pg/mL/min）**非缓解组n=5新诊断T2DM（病程<12个月），胰岛素泵强化治疗2周*与治疗前相比P<0.01强化治疗前强化治疗后ZhangB,etal.JIntMedRes.2016Nov10.pii:0300060516668433.[Epubaheadofprint]新诊断2型糖尿病HbA1c>9%或FBG>11.1mmol/L短期胰岛素强化治疗治疗时间：2周－3个月治疗目标：FBG3.9-7.2mmol/L非空腹血糖≤10.0mmol/L治疗达标且临床缓解者：定期随访血糖再次升高者：（FBG>7mmol/L，2hPPG>10.0mmol/L）重新起始药物治疗2013中国2型糖尿病防治指南：

新诊断高血糖患者短期胰岛素强化治疗的指导中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-498早期胰岛素强化治疗后，影响疾病缓解的因素Weng

JP,LiYB,etal.Lancet,2008,371:1753-60确诊时的年龄治疗前BMI治疗前后FPG、A1c治疗后PPG血糖达标时间早期胰岛素强化治疗期间，缓解组更不易发生低血糖每日6点血糖谱曲线下面积（mmol/L×h）第1周第2周第3周第4周8580757065603.02.52.01.51.00.5低血糖例数第1周第2周第3周第4周T2DM，n=97平均病程3年门冬胰岛素+地特胰岛素治疗4-8周缓解组，n=74未缓解组，n=23缓解组vs未缓解组*P<0.05**P<0.001SteinCM,etal.DiabetMed.2015;32(5):645-52.胰岛素强化治疗在T2DM各个阶段Kendalletal.AmJMed2009:122(6Suppl):S37–S50短病程长病程进展中胰岛素强化治疗在糖尿病病程的各个阶段300250200150100500相对功能(%)糖尿病前期（IFG,IGT）糖尿病胰岛素抵抗胰岛素水平糖尿病病史（年）β细胞不断衰竭-15-10-5051015202530不同病程T2DM，短期胰岛素强化治疗改善血糖T2DM，n=91，平均病程7.2年经过平均53.6天的胰岛素泵治疗后，34.4%的患者得到13.6个月的缓解ParkS,etal.DiabetesMetab

ResRev.2003;19(2):124-30.空腹血糖（mmol/L）月缓解组未缓解组缓解组vs.未缓解组*P<0.05，**P<0.001†与第一天相比P<0.001每日胰岛素剂量（U）月不同病程T2DM，短期胰岛素强化治疗均有部分患者缓解ParkS,etal.DiabetesMetab

ResRev.2003;19(2):124-30.缓解患者的百分比(%)P＜0.05病程（年）T2DM，n=91，平均病程7.2年经过平均53.6天的胰岛素泵治疗后，34.4%的患者得到13.6个月的缓解缓解患者编号月胰岛素泵治疗缓解长病程T2DM的短期胰岛素强化治疗Shimodaira

M,etal.JEndocrinol

Invest.2013;36(9):734-8.N=26年龄（岁）63.5±6.5HbA1c（%）8.6±0.9病程（年）13.4±5.8降糖药物胰岛素（%）30.7磺脲类（%）57.7α-糖苷酶抑制剂（%）57.7双胍（%）34.6TZD（%）26.9高血压（%）83.3高血脂（%）76长病程T2DM的短期胰岛素强化治疗：

减少胰高糖素，增加GLP-1Shimodaira

M,etal.JEndocrinol

Invest.2013;36(9):734-8.胰岛素强化治疗后胰岛素强化治疗前T2DM，n=26接受胰岛素强化治疗10-14天标准餐前标准餐后60分钟胰高糖素（pg/ml）P<0.001P<0.001标准餐前标准餐后60分钟GLP-1（pg/ml）P<0.001P<0.001标准餐后30分钟P<0.001长病程T2DM的短期胰岛素强化治疗：

改善β细胞功能，减少胰岛素抵抗的趋势Shimodaira

M,etal.JEndocrinol

Invest.2013;36(9):734-8.T2DM，n=26接受胰岛素强化治疗10-14天胰岛素强化治疗前HOMA-β胰岛素强化治疗后胰岛素强化治疗前HOMA-IR胰岛素强化治疗后长病程已使用胰岛素治疗的T2DM患者血糖控制不佳，

转换为胰岛素强化治疗N=37年龄（岁）65±8HbA1c（%）9.0±1.2病程（年）18±8使用胰岛素时间（年）8±7每日2次注射，NPH或预混胰岛素（%）78基础胰岛素+OAD（%）11每天3次注射，包含NPH和短效人胰岛素（%）11Vinagre

I,etal.Endocrinol

Nutr.2013;60(5):249-53.长病程已使用胰岛素治疗的T2DM患者血糖控制不佳，

转换为胰岛素强化治疗，更好的控制血糖37例T2DM患者，糖尿病病程平均18年，接受其他胰岛素方案治疗血糖控制不佳，改为基础-餐时胰岛素治疗6个月*P<0.001vs.基线Vinagre

I,etal.Endocrinol

Nutr.2013;60(5):249-53.HbA1c水平（%）9%8.1%*8.0%*基线3个月6个月HbA1c<7%HbA1c7-8%HbA1c>8%患者比例（%）治疗6个月期间仅发生一例严重低血糖Kumamoto研究：长病程已接受胰岛素治疗的T2DM，

长期胰岛素强化治疗降低并发症风险随访10年后，胰岛素强化治疗组并发症发生风险下降N.Wakeetal.DiabetesResearchandClinicalPractice,2000(48):201–210视网膜病变进展增生性视网膜病变光凝固术糖尿病肾病蛋白尿临床神经病变大血管并发症糖尿病相关死亡%T2DM患者，已接受胰岛素治疗，胰岛素常规治疗组n=55，病程8.5年；胰岛素强化治疗组n=55，病程8.6年Kumamoto研究：长病程已接受胰岛素治疗的T2DM，

长期胰岛素强化治疗延迟并发症发生时间MITCITP值视网膜病变进展8.766.78<0.0001增生性视网膜病变9.569.380.06光凝固术9.699.390.03糖尿病肾病9.277.760.001蛋白尿10.09.250.002临床神经病变8.946.79<0.0001大血管并发症9.579.300.17糖尿病相关死亡9.859.680.097没有相关并发症的时间（年）N.Wakeetal.DiabetesResearchandClinicalPractice,2000(48):201–210T2DM患者，已接受胰岛素治疗，胰岛素常规治疗组n=55，病程8.5年；胰岛素强化治疗组n=55，病程8.6年中国指南：

起始胰岛素后血糖仍未达标可优化为胰岛素强化治疗《中国2型糖尿病防治指南》2013年版小结改善β细胞功能，诱导部分患者缓解糖尿病病程短病程改善胰岛素抵抗，改善β、α细胞功能，诱导缓解进展中胰岛素强化治疗长病程短期治疗：改善α细胞功能长期治疗：更好的控制血糖，减少并发症胰岛素强化治疗用于不同阶段糖尿病患者如何实现胰岛素强化治疗门冬胰岛素在胰岛素强化治疗中的优势T2DM治疗：要同时兼顾基础和餐后高血糖0<7.31020304050607080HbA1c水平餐后高血糖空腹高血糖7.3–8.48.5–9.29.3–10.2>10.2Monnier.DiabetesCare2003;26:881–5.研究纳入290例未接受胰岛素和阿卡波糖治疗的2型糖尿病患者，检测空腹血糖和餐后血糖水平，并按照不同的HbA1c水平进行统计分析。贡献（%）2013中国指南推荐多种胰岛素强化治疗方案较大剂量多种口服药联合治疗HbA1c>7%胰岛素起始治疗方案或基础胰岛素睡前注射（中效人胰岛素/长效胰岛素类似物）预混胰岛素每日1-2次注射（预混人胰岛素/预混胰岛素类似物）胰岛素强化治疗方案基础+餐时胰岛素每日1-3次注射预混胰岛素类似物每日3次注射持续皮下胰岛素输注（CSII）或或胰岛素强化治疗：更好地兼顾空腹血糖和餐后血糖2型糖尿病胰岛素治疗路径中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-498有效管理空腹和餐后血糖

——基础-餐时胰岛素方案更为灵活、有效Inzucchi

SE.DiabetesCare.2015;38:140-9.Handelsman

Y,etal.Endocr

Pract.2015;21:413-437.预混胰岛素治疗方案虽稍简单，但固定剂量调整不灵活基础胰岛素治疗后，可增加餐时胰岛素（短效胰岛素或速效胰岛素），基础-餐时方案虽增加注射次数，但更为灵活2015ADA/EASD声明预混胰岛素治疗可以用于依从性差的患者，然而，调整的灵活性较差基础——餐时胰岛素治疗更为灵活，推荐用于胰岛素强化治疗2015AACE/ACE指南HbA1c下降值（%CSII-MDI）Wainstein

J(2001)EdelmanSV(2010)Kesavadev

J(2009)GentryCK(2011)Frias

JP(2011)Leinung

MC(2013)P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001P<0.0011.WainsteinJ,etal.DiabetesCare.2001;24(7):12992.KesavadevJ,etal.DiabetesTechnol

Ther.2009;11(8):517-21.3.EdelmanSV,etal.DiabetesTechnol

Ther.2010;12(8):627-334.GentryCK,etal.SouthMedJ.2011;104(1):24-8.5.FriasJP,etal.JDiabetes

Sci

Technol.2011;5(4):887-936.LeinungMC,etal.Endocr

Pract.2013;19(1):9-13基线HbA1c

12.34%基线HbA1c

8.75%基线HbA1c

8.4%基线HbA1c

9.25%基线HbA1c

8.6%基线HbA1c

8.1%-2.78-1.1-1.31-1.1-0.5-1.1每日多次注射治疗血糖控制不佳的T2DM转为胰岛素泵后能更好的控制血糖MDI：每日多次注射T1DM患者

胰岛素泵更好的控制血糖，低血糖更少Thabit

H,etal.ExpertOpinDrugDeliv.2016;13(3):389-400研究人群研究设计CSIIMDI患者数治疗时间主要结果deVries

etal.成人随机、平行使用速效胰岛素类似物NPH+速效胰岛素类似物6216周CSII组平均HbA1c更低(P=0.002)严重低血糖患者数相似Hoogma

etal.成人随机、平行使用速效胰岛素类似物NPH+速效胰岛素类似物2726个月CSII组HbA1c更低(P<0.001)CSII组严重低血糖事件发生率更低(P<0.001)Doyleetal.儿童随机、平行使用速效胰岛素类似物基础胰岛素类似物+速效胰岛素类似物3216周CSII组HbA1c降低更多(P<0.005)MDI组发生5例严重低血糖事件，CSII组无严重低血糖发生Bergenstal

etal.成人和儿童随机、平行使用速效胰岛素类似物基础胰岛素类似物+速效胰岛素类似物49512个月胰岛素泵组HbA1c降低更多(P<0.001)严重低血糖发生率无差异胰岛素强化治疗：灵活、安全达到个体化血糖控制目标胰岛素强化治疗方案≠对所有患者施行非常强化的血糖控制，达到非常低的目标值一旦设定了个体化的血糖控制目标，胰岛素强化治疗可以更为精细、灵活、安全的达到目标高妍.中华糖尿病杂志,2013;5:441-4434:0016:0020:00

24:004:00早餐午餐晚餐8:0012:008:00基础胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素血浆胰岛素*示意图胰岛素强化治疗用于不同阶段糖尿病患者如何实现胰岛素强化治疗门冬胰岛素在胰岛素强化治疗中的优势短病程T2DM经门冬胰岛素+地特胰岛素短期治疗：

改善血糖KramerCK,etal.AmJPhysiol

Endocrinol

Metab.2013;305(11):E1398-407.KramerCK,etal.DiabetesCare.2014;37(4):1116-2361例T2DM患者，平均病程3.0年，接受门冬胰岛素+地特胰岛素强化治疗4周血糖水平（mmol/L）第1周早餐前早餐后早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后第2周第3周第4周P＜0.0019.08.07.06.05.0短病程T2DM经门冬胰岛素+地特胰岛素短期治疗：

改善β细胞功能基线胰岛素强化治疗后P值BMI(kg/m2)29.8±6.329.4

±6.2<0.001FPG(mmol/L)6.7±1.256.2±1.0<0.05HbA1c

(%)6.6(6.3-7.2)6.2(6.0-6.5)<0.001HOMA-IR3.9(2.5-5.7)2.9(1.7-4.7)<0.001ISSI-2*182.6(123–235)190.4(144–291)<0.05*ISSI-2:胰岛素分泌敏感性指数-2，反映胰岛β细胞功能KramerCK,etal.DiabetesCare.20