他汀防治心脑血管疾病新进展-瑞舒伐他汀

防治心脑血管疾病新进展

青海红十字医院刘红文我国血脂异常人群已达到1.6亿我国18岁以上血脂异常人群1.6亿。控制达标率仅为26.5%。冠心病血脂异常患者达标率只有16.6%在35岁以上的人群中，有1.２亿人同时患有高血压和高脂血症2011ESC/EAS血脂异常管理指南发表2011年6月28日，欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）首次携手发布了欧洲首个血脂异常管理指南。2010年ESC报告：

欧洲数国经验：心脑血管病可防可控！CHD死亡率（<65岁男性,1980-2006）DatafromESC20102010年ESC报告:

瑞典CHD死亡率下降，胆固醇管理贡献巨大危险因素控制不佳糖尿病+5%

肥胖+2%危险因素控制胆固醇-40%

吸烟-9%

血压-7%治疗

AMI-6%

二级预防-9%

心衰-7%

心绞痛-4%

高血压-4%2002年与1986年预期相比,CHD死亡人数减少13,180人2011ESC/EAS指南：

危险人群的描述危险程度描述极高危CVD：通过侵入或非侵入性检查（如冠脉造影、核医学成像、超声心动图负荷试验、超声发现颈动脉斑块）诊断的CVD、陈旧性心梗、ACS、冠脉血运重建（PCI或CABG）、其他动脉血运重建手术、缺血性卒中、外周动脉疾病（PAD）

T2DM、T1DM合并靶器官损害(如微量白蛋白尿)

中重度CKD(GFR<60mL/min/1.73m2)SCORE评分>10%高危

单项危险因素显著升高(如家族性血脂异常和重度高血压)

5%≤SCORE评分<10%中危1%≤SCORE评分<5%低危SCORE评分<1%血脂干预靶点：新指南vs.既往指南指南首要干预靶点次要干预靶点2011ESC/EAS指南LDL-CApoBNon-HDL-C(糖尿病、代谢综合征和CKD)2007中国指南LDL-CNon-HDL-C(TG轻中度升高200-500mg/dl)2004NCEPATPⅢ指南LDL-CNon-HDL-C(TG升高≥200mg/dl)3.中华心血管病杂志2007;35(5):390-4131.EuropeanHeartJournal2011;32:1769–18182.CanJCardiol2009;25(10):567–5794.Circulation2004;110:227–239LDL-C：所有指南均将其作为首要干预靶点；

HDL-C：新指南明确指出尽管HDL-C和CVD风险相关，但目前尚不支持将其作为干预靶点；非HDL-C是指除HDL以外其他脂蛋白中含有胆固醇的总和，主要包括LDL-C和VLDL-C，其中LDL-C占70%以上。计算公式：非HDL-C=TC-HDL-C2011ESC/EAS指南：治疗目标值更趋严格危险程度患者类型目标值证据等级极高危CVD、T2DM、T1DM合并靶器官损害、中重度CKD、SCORE评分>10%<1.8mmol/L(70mg/dL)和/或LDL-C下降>50%I/A高危单个危险因素显著升高、5%≤SCORE<10%<2.5mmol/L(100mg/dL)Iia/A中危1%≤SCORE<5%<3.0mmol/L(115mg/dL)Iia/CACS患者的治疗推荐鉴于临床研究和荟萃分析均支持常规早期启动强化他汀治疗，故而推荐ACS入院后1-4天内即启动大剂量他汀治疗，LDL-C治疗目标值<1.8mmol/L(70mg/dl)。EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818PCI人群的治疗推荐即使对已接受他汀治疗的患者，也应建立PCI术前常规给予负荷剂量他汀治疗的策略。EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推荐意见证据等级CKD是冠心病等危症，降LDL-C是主要目标Ⅰ/A降低LDL-C可降低CKD患者的CVD风险，因此应当被推荐Ⅱa/B他汀被推荐用于适度延缓肾功能减退，从而预防发展到需透析治疗的终末期肾病Ⅱa/C鉴于他汀对病理性蛋白尿(>300mg/d)的有益作用，对2-4期CKD患者应考虑使用他汀Ⅱa/B对中重度CKD患者，他汀单独使用或与其他药物联合治疗应使LDL-C<1.8mmol/L(70mg/dL)Ⅱa/C中重度CKD患者的治疗推荐

(GFR15-89mL/min/1.73m2)EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推荐意见证据等级对高风险的患者推荐给予他汀治疗达到目标值Ⅰ/A对于有其他CVD表现的患者推荐给予他汀治疗Ⅰ/A非心源性缺血性卒中或TIA患者均推荐给予他汀治疗Ⅰ/A卒中患者(一级预防和二级预防)的治疗推荐他汀在卒中一级预防中有确切获益，与其降胆固醇治疗的作用外，还与其它因素有关他汀治疗不仅能预防卒中再发，还能预防冠心病事件；

对粥样硬化血栓来源的缺血性卒中，他汀治疗获益最大糖尿病患者的治疗推荐推荐意见证据等级所有T1DM合并微量白蛋白尿和肾脏疾病的患者，无论基线水平如何，均推荐他汀降LDL-C(至少30%)作为一线治疗(直至药物联合治疗)Ⅰ/AT2DM合并CVD或CKD患者，或无CVD但年龄超过40岁存在一个或多个其他CVD危险因素或有靶器官损害证据的患者，推荐LDL-C目标水平为<1.8mmol/L(70mg/dL)；非HDL-C水平为<2.6mmol/L(100mg/dL)，apoB<80mg/dL作为次要目标Ⅰ/BEuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818非HDL-C=TC-HDL-C非HDL-C达标：LDL-C目标值+30mg/dl或0.78mmol/L主要亮点取消“血脂合适水平”的描述，强调根据危险分层指导治疗策略；干预靶点多样化，但LDL-C仍是首要目标，HDL-C不作为干预靶点；极高危人群界定更加宽泛，LDL-C目标值更低；血脂分层标准

分层TCLDL-CHDL-CTG

合适范围<5.18mmol/L<3.37mmol/L≥1.04mmol/L<1.70mmol/L

(200mg/dl)(130mg/dl)(40mg/dl)(150mg/dl)

边缘升高5.18~6.19mmol/L3.37~4.12mmol/L1.70~2.25mmol/L

(200~239mg/dl)(130~159mg/dl)(150~199mg/dl)

升高≥6.22mmol/L≥4.14mmol/L≥1.55mmol/L≥2.26mmol/L

(240mg/dl)(160mg/dl)(60mg/dl)(200mg/dl)

降低<1.04mmol/L

(40mg/dl)

换算：TC，HDL-C，LDL-Cmg/dl×0.0259＝mmol/LTGmg/dl×0.0113＝mmol/L

中国成人血脂异常防治指南危险等级TLC开始药物开始治疗目标低危:（10年危险性<5%）TC>6.22(240)LDL-C>4.14(160)TC>6.99(270)LDL-C>4.92(190)TC<6.22(240)LDL-C<4.14(160)中危:（10年危险性5%-10%）TC>5.18(200)LDL-C>3.37(130)TC>6.22(240)LDL-C>4.14(160)TC<5.18(200)LDL-C<3.37(130)高危:冠心病或其等危症,或10年危险性10-15%TC>4.14(160)LDL-C>2.59(100)TC>4.14(160)LDL-C>2.59(100)TC<4.14(160)LDL-C<2.59(100)极高危:急性冠脉综合征;或缺血性心血管病加糖尿病TC>3.11(120)LDL-C>2.07(80)TC>4.14(160)LDL-C>2.07(80)TC<3.11(120)LDL-C<2.07(80)急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危中国成人血脂异常防治指南.人民卫生出版社2007,5血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL-C值及目标值mmol/l(mg/dl)治疗性生活方式改变(TLC)①减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入②选择能够降低LDL-C的食物③减轻体重④增加有规律的体力活动⑤采取针对其他心血管病危险因素的措施如戒烟、限盐以降低血压等。首诊开始的TLC主要是减少摄入饱和脂肪和胆固醇,也鼓励开始轻、中度体力活动TLC进行约6~8周后,应监测血脂水平,如已达标或有明显改善,应继续进行TLC否则可进行强化降脂:对膳食治疗再强化;选用能降低LDL-C的植物固醇;选择全谷类食物、水果、蔬菜、各种豆类等食物增加膳食纤维摄入如已达标,继续保持强化TLC。否则加用药物治疗新指南(2010)规定低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)分层诊断的切点是:LDL-C<130mg/dl为合适范围;LDL-C在130~159mg/dl之间为边缘升高;LDL-C≥160mg/dl为升高,较97年《建议》有所提高。甘油三酯(TG)仍沿用1997年《建议》的标准,即150mg/dl以下为合适范围;150~199mg/dl之间为边缘升高;≥200mg/dl为升高。新指南与NCEPATPⅢ指南相比,对极高危患者的定义更严格,仅急性冠脉综合征或缺血性心血管病合并糖尿病者纳入极高危范畴。众多证据支持

LDL是冠心病的致病性危险因素动物实验人体动脉粥样硬化斑块的组织病理学研究临床上冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病患者的血脂检测遗传性高脂血症易早发冠心病流行病学研究大规模临床降胆固醇治疗试验的结果他汀类药物介绍自1987年被首次批准应用于临床。2000年，在我国广泛使用。他汀类药物列为治疗血脂异常的一线药物国内上市他汀类药物洛伐他汀（Lovastatin）、辛伐他汀（Simvastatin）、普伐他汀（Pravastatin）、氟伐他汀（Fluvastatin）和阿托伐他汀（Atorvastatin）、瑞舒伐他汀（Rosuvastatin），匹他伐他汀（pitavastatin）中药血脂康胶囊含有多种天然他汀成份，其中主要是洛伐他汀他汀类降脂药物防治心血管疾病

重要临床试验减少主要冠脉事件减少冠心病死亡率减少PCI/CABG)需求减少中风减少总死亡率结果一致表明：

他汀大幅度降脂，临床获益显著STELLAR研究：一项为期52周、平行对照、开放标示的、随机多中心研究比较各种剂量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及辛伐他汀的疗效和安全性来自美国182个临床中心的2431名成年高胆固醇血症(LDL-C≥160且＜250mg/dl,TG＜400mg/dl)患者参加研究.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60.STELLAR：瑞舒伐他汀10mg

强效降低46%的LDL-C注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60.LDL-C降低46%治疗6周后，LDL-C自基线的变化（%）*P<0.002与阿托伐他汀10mg、辛伐他汀10,20,40mg、普伐他汀10,20,40mg相比†P<0.002与阿托伐他汀20,40mg、辛伐他汀20,40,80mg、普伐他汀20,40mg相比

‡P<0.002与阿托伐他汀40mg、辛伐他汀40,80mg、普伐他汀40mg相比0–10–20–30–40–50–6010mg*–5–15–25–35–45–5520mg†10mg20mg80mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀40mg40mg‡STELLAR研究：

瑞舒伐他汀10mg有效升高HDL-C达7.7%3.2%4.4%5.6%102040801020400246810125.7%4.8%4.4%2.1%*

7.7%†9.5%5.3%6.0%5.2%6.8%剂量

(mg)HDL-C自基线的变化(%)10204080102040瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀‡9.6%注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60.*P<0.002与普伐他汀10mg相比;；†P<0.002与阿托伐他汀20,40,80mg;辛伐他汀40mg;普伐他汀20,40mg相比。

‡P<0.002与阿托伐他汀20,40,80mg;辛伐他汀40mg;普伐他汀20,40mg相比。VOYAGER研究一项大型荟萃分析，共分析了37项研究期>40周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究目的：探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系VOYAGER研究设计入组患者n=32258高危患者n=21656糖尿病（n=8859）致动脉粥样硬化性血脂异常（n=6061）动脉粥样硬化疾病（n=15498）辛伐他汀：10mg、20mg、40mg、80mg阿托伐他汀：10mg、20mg、40mg、80mg治疗瑞舒伐他汀：5mg、10mg、20mg、40mg注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.VOYAGER：

随着他汀剂量增加，LDL-C水平的变化注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册*p<0.001瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比†p<0.001瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比‡p<0.001瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p<0.05阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比##p<0.05阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg、10mg相比剂量(log值)5mg10mg20mg40mg80mg-60-50-40-30-20-100辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀LDL-C自基线的变化（%）-27

(n=365)-33

(n=2929)-39

(n=548)-45

(n=479)-50##

(n=2072)-55‡

(n=2983)-50†(n=3554)-44*

(n=11690)-39

(n=670)-36

(n=7837)-41#

(n=3908)-46

(n=1324)NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.VOYAGER：

他汀剂量的增加对HDL-C的影响剂量注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册BarterPJ,etal.JLipidRes.2010;51(6):1546-53.VOYAGER：再次验证他汀“6原则”注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册*p<0.001瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比†p<0.001瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比‡p<0.001瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p<0.05阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比##p<0.05阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg、10mg相比†*‡###51020401020408040801020剂量(mg)NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀-60-50-40-30-20-100†*‡#^^^自基线的变化

LSM%(SE)n=5183n=1860n=2027n=3595n=2174n=850n=1482n=30n=224n=1564n=287n=11251020401020408040801020剂量(mg)-38-44-50-55-35-41-46-50-25-33-39-46-6-6-5-4-5-4-8-6-7动脉粥样硬化疾病亚组VOYAGER：

证明他汀“6原则”在高危患者中同样存在NichollsSetal.AtherosclerSuppl2009;10(2):964(abstract)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册*p<0.001瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg和20mg;辛伐他汀10mg,20mg和40mg相比;†p<0.001瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg和40mg;辛伐他汀20mg和40mg相比;‡p<0.001瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg和80mg;辛伐他汀40mg和80mg相比;^p<0.05与瑞舒伐他汀5mg相比;#p<0.05阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg和10mg相比Stellar及Reality研究得出起始剂量他汀效应已决定其70%的最大效应。他汀起始剂量的降脂效力时达标的独立预测因子，他汀类药物剂量加倍一次，LDL-C值下降幅度只增加5-6%。他汀6原则就是：1、强调生活方式控制2、强调联合用药3、强调药物选择4、起始剂量的降脂效力是达标的独立预测因子5、效应与剂量没有线性关系6、增加剂量增加副作用VOYAGER：比较瑞舒伐他汀(RSV)与阿托伐他汀(ATV)降低LDL-C的疗效倾向于瑞舒伐他汀倾向于阿托伐他汀剂量与RSV5mg比较:与RSV10mg比较与RSV20mg比较:与RSV40mg比较治疗组间LDL-C自基线平均变化百分比的差异(95%CI)n05-510-10-15-20-25152025ATV40mg80ATV40mg399ATV80mg1651ATV10mg861***ATV10mg17295***ATV20mg4583***ATV20mg4624***ATV40mg1316***ATV40mg2182***ATV80mg3358***ATV20mg77†ATV80mg79†††ATV80mg406†††***p<0.001与阿托伐他汀相比；†p<0.05与瑞舒伐他汀相比；†††p<0.001与瑞舒伐他汀相比注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.VOYAGER：比较瑞舒伐他汀(RSV)与辛伐他汀(SIM)降低LDL-C的疗效与RSV5mg比较与RSV10mg比较与RSV20mg比较与RSV40mg比较SIM10mg0SIM40mg0SIM80mg0SIM80mg319SIM10mg321***SIM20mg6001***SIM40mg314***SIM20mg1090***SIM40mg1084***SIM80mg323***SIM80mg943***SIM40mg315***SIM20mg489***治疗组间LDL-C自基线平均变化百分比的差异(95%CI)剂量n05-510-10-15-20-25152025倾向于瑞舒伐他汀倾向于辛伐他汀***p<0.001与辛伐他汀相比注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.VOYAGER研究验证他汀“6原则”证明瑞舒伐他汀低剂高效NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.瑞舒伐他汀具有心血管保护的多效性

——抗动脉粥样硬化KostapanosMS,etal.JCardiovascPharmacolTher.2008Sep;13(3):157-74.抗动脉粥样硬化的多效性调节内皮功能抗氧化特性血管重建抗炎和免疫调节稳定斑块抗动脉粥样硬化效应(METEOR,ASTEROID研究)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册瑞舒伐他汀改善内皮功能独立于降脂效应PanagiotaGounari,etal.InternationalJournalofCardiology.2010;142(1):87–91.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册治疗前治疗后N=22121086420FMD（%）P=0.05P<0.05P=NS瑞舒伐他汀组10mg/d依折麦布组20mg/dFMD（Flow-mediateddilation):血流调控血管舒张功能瑞舒伐他汀具有抗氧化的作用瑞舒伐他汀治疗方案：剂量1:10mg/d×12W→40mg/d×12W（n=58）；

剂量2:40mg/d×12W→10mg/d×12W（n=51）UlrikeResch,etal.BrJClinPharmacol2006;61:262–274注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册瑞舒伐他汀有效降低hs-CRP瑞舒伐他汀20mg降低hsCRP水平达37%RidkerPetal.NEnglJMed.2008;359(21):2195-207.瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。瑞舒伐他汀在中国目前未获得预防心血管事件的适应症。瑞舒伐他汀有效稳定斑块UnderhillHR,etal.AmHeartJ.2008;155:e1-e8.瑞舒伐他汀治疗2年：低剂量组(N=13)：5mg/d高剂量组(N=20)：40/80mg/d注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册ASTEROIDStudyNissenSE,etal.