HBVHCV艾滋病的防治

Dr.HongzhouLu(卢洪洲 教授)上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心副主任教授、主任医师、留美博士后，博士生导师。上海市/复旦大学附属公共卫生中心副主任兼任中心感染科主任。卫生部艾滋病专家咨询委员会委员、中华医学会传染病与寄生虫病学会艾滋病专业学组副组长、中华医学会热带病与寄生虫病学会常委、中国中西医结合学会灾害医学专业委员会常委、美国感染病与艾滋病学会会员。主要研究方向：感染性疾病的诊治与发病机制研究。《中国真菌学杂志》副主编、《世界感染杂志》副总编辑；担任《中华传染病杂志》、《中华临床感染病杂志》、《临床内科杂志》、《诊断学理论与实践》、《热带病与寄生虫学》、《微生物与感染》、《世界临床药物》等十余本杂志编委；兼任《TheLancet》、《JournalofClinicalMicrobiology》、《AppliedandEnvironmentalMicrobiology》、《Mycoses》英文期刊审稿人。国内外发表各种论文136篇，参编大型专业参考书27部。缺照片艾滋病合并乙肝/丙肝感染

HIVandco-infectionwithhepatitisBandC

卢洪洲

ApproachtoliverdiseaseinHIVHIV相关肝病的治疗方法ChronichepatitisALT/ASTelevation

慢性肝炎ALT/AST升高Viralhepatitis病毒性肝炎HepatitisB,hepatitisC(hepatitisA,D,E)乙肝,丙肝(甲肝,丁肝,戊肝)Anti-retroviraltherapy抗反转录病毒治疗IRIS(immunereconstitutioninflammatorysyndrome)IRIS(免疫重建炎性综合征)LossofcontrolofHBV对乙肝失去控制Resistance,stoppingmedication耐药,停止药物Drugtoxicity药物毒性Mitochondrialtoxicity,fattyliver线粒体毒性,脂肪肝Idiosyncraticdrug-inducedliverinjury(DILI)

特异的DILIToxins毒性因素Alcohol,herbals,othermedications酒精,草药,其它因素HepatotoxicityofART

抗反转录病毒治疗所致肝脏毒性Mitochondrialtoxicity线粒体毒性NRTIsespDdrugsNRTIs特别是“D”类药物Upperabdopain,anorexia,weakness上腹痛,厌食,虚弱Amylase,CPK,lactate淀粉酶,肌酸磷酸激酶,乳酸Directtoxicity直接毒性ABC/AZT:lactate/lipids乳酸/脂质PIs(RTV>200mg/d)TPVHypersensitivity超敏NVP,ABC:Rash皮疹Immunereconstitutioninflammatorysyndrome免疫重建炎性综合征JLMartinetal.AntimicrobAgentsChemother.1994;38:2743NRTIinhibitionofDNAPolgFIAU~13DrugInducedLiverInjury

药物诱导的肝损伤Hepatotoxicity肝毒性Grade4（4级）>10xulnGrade3（3级）5-10xulnGrade2（2级）2.5-5xulnGrade1（1级）1.25-2.5xulnHy’sLawHy’s法则10-50%withhepatocellularjaundicewilldieofliverfailure10-50%有肝细胞性黄疸者将死于肝衰竭FDAclinicalconcernFDA临床指标ALT>3xulnand

Directbili（直接胆红素）>1.5xuln（正常上限）Grade1-2hepatitis1-2级

肝炎ProgressivefibrosisoveryearsassociatedwithHBV,HCV,FattyLiver多年HBV,HCV及脂肪肝相关的进行性纤维化Concernaboutlongtermmitochondrialinjury与长期的线粒体损伤有关Earlycirrhosisissilent早期肝硬化是静息的CriteriaofDrugInducedLiverDisorders

ReportofanInternationalConsensusMeeting

药物导致肝脏疾病的标准

一国际会议共识ExclusionofnondrugrelatedcausesofLiverInjury排除非药物相关引起肝损伤的因素Alcohol(AST/ALT>2)

酒精ViralHepatitis(IgManti-HAV,HBsAg,Anti-HCV)

病毒性肝炎Others:Non-prescriptionmedications

其它：非处方药物Assessmentofcasualtyby:

对疾病状况评估Timeofonset

发病时间Courseofthereaction

变化过程EventualRechallenge

最终的再挑战JHepatology1990;11:272-276DILI-cARTEventsarepoorlydefined缺乏明确定义Multipledrugsareinvolved涉及多种药物Cholestasisisprobablyunder-reported胆汁淤积可能未能足够报道

Anyantiretroviraldrugcanbeinvolved任何抗病毒药可能ACTGretrospectiveanalysisofhepatotoxicityoccurringin21trials(10,622patients)关于21个肝毒性试验的ACTG回顾性分析(10,622例患者)NRTI:6.3%NNRTI:8.2%PI:6.2%Liver-relateddeathrate:0.4%(3.0%ofalldeaths)肝脏相关的死亡率:0.4%(总死亡率3.0%)LacticacidosiswithNRTIs

ClinicalfeaturesNRTIs

引起乳酸中毒临床特征Age年龄(y):21-63Gender性别Male男性:5(14%)Female女性:30(83%)Unknown不确定:1(3%)Weight体重(kg)37to114Durationoftherapy疗程(days)Lamivudine拉米夫定:7to570Stavudine司他夫定:150to450Majorconcomitantdiagnoses主要伴随诊断Hepaticsteatosis肝脂肪变性:25/36(69%)Pancreatitis胰腺炎:8/36(22%)Liverfunctionabnormalities肝功能异常AST:12to534ALT:23to230LDH:480to5792ALP:58to622Bilirubin胆红素:0.5to3.9BoxwellDE,etal.39thICAAC.SanFrancisco,1999.Abstract1284.NNRTIsApparentmodestclasseffectofNNRTIsonabnormalliverenzymelevelsNNRTIs明显的有引起肝酶水平轻度异常的作用Grade3-4hepatitis3-4级肝炎MaybesignificantlyhigherinpatientswithHBVand/orHCV在乙肝或丙肝患者中可能明显升高Uniquehepaticeventassociatedwithnevirapine奈伟拉平相关的独特的肝脏事件Hypersensitivityfatalhepaticnecrosis超敏引起的致命的肝坏死RiskisgreatestinwomenwithCD4cellcounts>250cell/mm3andinmenwithCD4cellcounts>400cell/mm3最大风险发生于CD4计数>250cell/mm3

的女性和CD4计数>400cell/mm3的男性EfavirenzresultsinhigherALTandASTelevationcomparedtoIDV和茚地那韦（IDV）相比，依菲韦仑更易引起ALT和AST升高PIsandHepaticSafety

PIs与肝脏安全Rateofseriousclinical(symptomatic)hepatotoxicity,ALTand/orASTlevels>5timesULNisrelativelylow

严重的临床(出现症状)肝毒性发生率,出现ALT和/或者AST水平>5倍正常上限的情况较低BoostingdosesofritonavirnotassociatedwithsignificantlyhigherincidenceofseverehepatotoxicityversusotherPIs和其它PIs比较，增加利托那韦（ritonavir）剂量与显著的肝脏毒性发生无关PatientscoinfectedwithHBVand/orHCV

患者同时合并HBV和/或者HCV感染Greaterriskofhepatotoxicity

显著增加肝脏毒性风险Kaletraappearsatleastassafeasnelfinavirbutwithbetterefficacy.ALTandASTelevationtendtobelowerwithKaletra

克力芝（Kaletra）显示出和那非那韦（nelfinavir）一样安全，但是有更好的疗效。使用克力芝，ALT和AST水平升高相对较低。

NoassociationbetweenKaletralevelsandhepatotoxicity

克力芝使用剂量与肝脏毒性没有相关性KaletraappearstobeequallyeffectiveagainstHIVinfectioninHCVpositiveandnegativepatients在HCV阳性或阴性的患者中，克力芝的抗病毒效用相同Nodataforatazanavirandfosamprenavirandmoredataareneededinthispatientpopulation 没有关于阿扎那韦和福沙那韦（fosamprenavir）的数据；需要更多的患者样本量和数据PIbasedregimensareassociatedwithsignificantlyreducedfibrosisprogression 基于PI的治疗方案与显著降低纤维化进程相关48yomanwithnewascites

新发腹水的48岁男性HIVposon3TC-AZT-KaletraHIV阳性，药物治疗CD4428(22%),HIV<50copies/mL身高Ht165cm,体重Wt55kg(sameaslastyr)和去年一样Hb138,WBC2.8,Plts112,Creat132ALT42,AST48,ALP128,GGT62INR1.0,Alb29,Bili18Platelets血小板INRAlbumin白蛋白Bilirubin胆红素Concerns:EsophagealvaricesRenalfailure:NSAIDsEncephalopathy:medsHepatoma相关疾病：食道静脉曲张肾功能衰竭:非甾体抗炎药物中枢疾病:药物（meds）肝癌28yoChinesemanwithHBV

患有乙肝的28岁男性2006HIV+2006年HIV阳性HowtomanageifCD4>500 假如CD4>500，如何处理HBeAg+HBVDNA>9logIU/mLALT20HBeAg+HBVDNA6logIU/mL,ALT120HBeAg-HBVDNA2logIU/mL,ALT20HowtomanageifCD4=200 假如CD4=200，如何处理HBeAg+HBVDNA>9logIU/mLALT20HBeAg+HBVDNA6logIU/mL,ALT120HBeAg-HBVDNA2logIU/mL,ALT20Co-Infectionshappen

Sharedroutesofinfection

（共感染发生时具有相似的感染途径）RiskHBVHCVHIVPerinatal（围产期）+to+++++++Sexual（性途径）+to+++++/-++InjectionDrugUse（药物注射）++++++BloodProductTransfusion（血液制品输注）+/-+/-+/-HepatitisBandHIV1992–routinevaccinationrecommended

（1992年推荐作常规计划免疫）2002–partofNationalImmunizationProgram（2002年——作为国家计划免疫的项目的一部分）FQCuietal.MMWRMay17,2007HBV-HIV100806040200Birth1-6months7-12months1-4yearsOlderChildrenChronicinfection慢性感染Symptoms%Orderofinfection（感染顺序）Outcome（结果）ChronicHBVatbirth（出生时慢性HBV感染）HBV-HIVco-infection（HBV-HIV共感染）AcuteHBVbeforeHIV（HIV感染前发生急性HBV感染）HIVmonoinfection,anti-HBcpositive（HIV单感染，抗—HBc阳性）HBV+HIVatsametime（同时发生HBV+HIV感染）ChanceHBVmayclearifolderage（若是年龄较大，机会性的HBV会被清除）AcuteHBVafterHIVinfection（HIV感染后发生HBV感染）HigherchanceofHBV-HIVco-infection（很有可能发生共感染）症状ImmunizationofchildrenborntoHBsAg+mothers

（HBsAg阳性母亲所生的小孩的免疫）HBVinfectionfromage1-1014.3%6.5%9728057.6%JSWuetal.JInfectDis1999;179:1319Case1–HBV(案例1-HBV)man(MSM)（MSM）Age12:HBVvaccine(12岁：HBV疫苗免疫)Age24:HIVpositive（24岁：HIV阳性，抗-HBs阳性52mIU/mL）Anti-HBspositive(52mIU/mL)Age26:ALTabnormalforfirsttime（26岁：ALT第一次异常）HIV:CD4–420cells/mL,notreatment（HIV：CD4—420个，没有治疗）DxAcuteHBVinfectionChronicinfection（急性HBV感染转化成慢性感染）HBeAgpositive,viralload9.08E9IU/mL（e抗原阳性，病毒载量9.08E9IU/ml）Rx3TC-TDF-LPV/rHBsAganti-HBsafter1yearHBeAg阳性

一年后抗-HBs阳性ScreeningtestsforHBV

SurfaceandCore

(筛查实验检测表面和核心蛋白)Evaluatingthepersonatrisk

（评估风险）HBsAganti-HBs,anti-HBcScreenforHBV(HBV筛查)HBsAg-POSInfected（表面抗原阳性，属感染）HBsAg-NEGNot-Infected（表面抗原阴性，未感染）Anti-HBcPOSPriorinfection（抗-HBc阳性，既往感染）Anti-HBcNEG,Anti-HBsNEGNoinfection,vaccinate（抗-HBc阴性，抗-HBs阴性，未感染需要免疫）1a.Needforvaccine需要免疫OthertestsforHBV

‘e’antigenandviralload

（HBV“e”抗原和病毒载量的检测）HBVViralloadinlogscale

（用log表示HBV载量）1IU~5copies/mL（1-5拷贝/ml）Errorofthetest0.5log3foldvariations!Myviralloadtripled=withintheerrorofthetestVL<3logIU/mL（载量小于3logIU/ml）UnlikelyHBVcauseofALTelevation(ALT上升不像是HBV引起)VL>8-9logIU/mL（载量大于8-9logIU/ml）HigherriskofHBVdrugtreatmentfailure（HBV药物治疗失败可能性高）Riskofneonatalinfection（围产期感染的可能）1–100–1E010–101–1E1100–102–1E21,000–103–1E310,000–104–1E4100,000–105–1E51,000,000–106–1E610,000,000–107–1E7100,000,000–108–1E81,000,000,000–109–1E9ImmuneTolerant（免疫耐受阶段，正常或者轻型肝炎）ImmuneDamage（免疫损害，慢性肝炎）Immunecontrol:Inactivecarrier（免疫控制，静止的或进展性纤维化）OngoingimmunedamageHBeAg-negativeCHBHBVDNAALTHBeAgAnti-HBeNormalorminimalhepatitisChronichepatitisInactivefibrosisOrprogressivefibrosisLiverfibrosisassessment

（肝纤维化的评估）Fibrotest（纤维化检查）GGTBilirubin（胆红素）Haptoglobin（珠蛋白）a2-macroglobulin（a2-巨球蛋白）Apo-LipoproteinA1ASTtoplateletratioindex(APRI)ASTPlateletcount（血小板计数）Whatistheseverity

Doesthepatienthavecirrhosis?

（病人有肝硬化吗，严重性是什么）CirrhosisSymptomsPlateletsINRAlbuminBilirubinImaging,BiopsyHBVandHIVaresimilarHBVHIVInfectionroutes（感染途径）Sex,IDU（性途径，静脉注药）Sex,IDUEffectivevaccine（有效的疫苗）YESNOCurable?（可不可治？）NONOControllablewithmedicine（药物能否控制）YESYES

PolymeraseInhibitors（多聚酶的抑制剂）YESYES

Otherantiviralagents（其他抗病毒药物）NOYESViralloadmonitoringontreatment（病毒载量监测）YESYESRiskofdrugfailure（药物治疗失败）YESYESMarkerofadvanceddisease（疾病进展的标志）LiverFibrosisCD4count

Clinicallyseveredisease（临床最严重的表现）LiverFailure（肝衰竭）OI（机会性感染）TreatingtheHBVpatient

（HBV病人的治疗）WHO:ALLarecandidatesfortreatment（所有的都应该治疗）WHEN:isthemostimportantquestion（何时开始治疗，是一个很重要的问题）DiseaseRisk（疾病的风险）Liverfailure（肝衰竭）Livercirrhosis（肝硬化）Advancedliverfibrosis（进展性的肝纤维化）Highactivity（高活性）TreatmentRisk（治疗的风险）Failurefromresistance,drugfatigue（耐药性产生）WhentotreatHBVinHIV?

（HIV感染者什么时候开始治疗HBV）Treat–YES!(需要治疗)Cirrhosis（肝硬化）Platelets<150HBVDNA>3logIU/mLSeverehepatitis（严重的肝炎）ALT/ASTveryhigh(转氨酶很高)INR

orBili

（胆红素升高）Liverbiopsy（肝活检中发现中度纤维化）MorethanminimalfibrosisTreat–unclear?（是否治疗不确定）Immunetolerant?（免疫耐受？）ALT&livernormal（肝转氨酶正常）HBVDNA>9logIU/mL（HBVDNA>9logIU/ml）Inactive(非活化状态)HBVDNA<2-3logIU/mL（HBVDNA<2-3logIU/ml）TreatmentoptionsforHBV

（HBV治疗的选择药物）InterferonsDoseHIVActiveResistanceIFNa10MUtiwWeakNOPegIFNa90-180ug/wkWeakNONucleosidertPolIDoseHIVActiveResistanceLamivudine(3TC)150mgBIDYESYES!!Emtricitabine(FTC)200mgODYESYES!!Telbivudine(LdT)600mgODNO?YESEntecavir(ETV)0.5-1.0mgODWeakYesNucleotidertPolIDoseHIVActiveResistanceAdefovir(ADV)10mgODNo?YesTenofovir(TDF)300mgODYESNo?Choiceoftreatment

治疗的选择TreatHBVandHIV3TC/FTC-TDF+HIVagentTreatHBVbutNOTHIVInterferons?Telbivudine?WorryaboutHIVat3TCAdefovir?WorryaboutHIVatTDFEntecavir–NOTreatHIVbutNOTHBV?Avoid3TC-FTC-TDF?Monitoring（监测）Notontreatment（未治疗）Changesinstatusthatrequiretreatment（状况发生变化需要治疗）Hepatomascreening