特殊人群用药指导：肝肾功能减退时用药指导

肝肾功能减退时用药指导特殊人群用药指导前言特殊人群主要包括老年人、儿童、妊娠期和哺乳期妇女及肝、肾功能不全者等患者，这部分人群由于其自身的生理、病理变化往往会影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，同时也影响药物的效应和不良反应。同一药物以同一剂量给予不同的人群时，其产生的结果不会完全一样，这就是所谓的个体差异。临床药师会诊的主要对象也是上述特殊人群。目录CONTENTS肝功能减退时的合理用药肾功能减退时的合理用药0102

肝功能减退时的合理用药01肝脏是人体最大的腺体，其功能十分复杂。许多抗菌药物经过肝脏进行生物转化、解毒和清除。肝功能不全患者，其肝脏代谢与清除药物的能力降低。肝脏疾病能量代谢

障碍

糖代谢(低血糖)

蛋白质代谢(低白蛋白血症)

电解质代谢

(低血钾

低血钠)

凝血因子

(合成

消耗

血小板量质异常)肝细胞数和功能

胆汁分泌排泄高胆红素血症胆汁淤积症生物转化清除率、半衰期改变

维生素（多种维生素）免疫功能

补体

纤维粘连蛋白

内毒素吞噬能力解毒功能

脑病

内毒素血症（一）肝功能不全者药代动力学特点药动学生理性改变临床意义吸收“肝首过效应”减小药物经过体循环前的降解或失活减少，多数口服药物生物利用度增加分布低蛋白血症、高胆红素血症高蛋白结合率的药物，游离药物浓度显著升高；肝病时游离胆红素升高，与药物竞争结合白蛋白，使血液中游离药物浓度↑代谢有效肝细胞数量↓;肝血流量↓;门脉血液分流;肝药酶CYP450含量↓、活力↓；胆汁分泌与排泄障碍药物的摄取及代谢能力↓；肝首过清除↓；与肝药酶（CYP450）相关的药物代谢减慢，药物消除延迟；经胆汁排泄的药物消除延迟排泄胆汁排泄↓经胆道排泄的药物体内蓄积（二）肝脏疾病对首过效应的影响首过效应：某些药物经胃肠道给药，在尚 未吸收进入血循环之前，在肠粘膜和肝脏 被代谢，而使进入血循环的原形药量减少 的现象。19肝血流量减少肝内在清除率降低首过效应↓肝摄取比下降

生物利用度↑

肝硬化患者的生物利用度和AUC的变化药名健康者的生物利用度（%）肝硬化患者的变化（%）生物利用度清除率AUC拉贝洛尔33+91-44+190利多卡因33+122-57+157哌替啶48+80-36+102茶碱72+18-41+29（三）首过效应↓对药物作用的影响21基于肝脏疾病时影响药物作用的因素： 肝血流量↓ 肝药酶活性和含量↓

药物蛋白结合率↓首过效应↓药物毒性变化某些药物的活性变化

药物的胆汁排泄↓ 肾功能↓

肝脏疾病用药时应注意调整剂量（四）肝脏疾病时药物应用的注意事项（五）肝功能不全时的用药原则

1.尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物，避免肝脏的进一步损害。例如，抗菌药物：异烟肼、利福霉素、磺胺类、损伤肝脏，尤其禁用于胆汁淤积患者。

2.精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物。不宜使用疗效不确定的“保肝药”，而加重肝脏消除负担，应停止用药。

3.避免选用经肝脏代谢活化的前体药，直接选用活性母药。使用糖皮质激素，应选用泼尼松龙和氢化可的松，避免使用泼尼松和可的松，泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和氢化可的松才能起效。

4.评估肝功能受损程度，结合药物经肝脏清除的程度和肝毒性，选择用药。例如，抗结核药物利福平、异烟肼都有肝损害，应定期检查肝脏功能（转氨酶、胆红素等）。必须使用经肝脏代谢的药物时，应适当调整剂量。5.正确解读血药浓度监测结果：考虑蛋白结合率、活性代谢物的影响。某药的正常蛋白结合率99%，某肝硬化患者TDM测得全血浓度为A，则推测的游离药物浓度为1%A。而该患者实际蛋白结合率98%，实际游离药物浓度为2%A，比预计值增加一倍。6.充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性的变化。避免使用易诱发肝昏迷的药物：中枢抑制药（镇静催眠药、麻醉镇痛药）、强效利尿剂等；避免使用ACEI、NSAID,以免诱发急性肾衰竭。肾功能减退时的合理用药02肾脏疾病原发性肾脏疾病原发性肾小球疾病：急慢性肾小球肾炎，肾病综合症等肾小管疾病：肾性糖尿病，肾小管性酸中毒等间质性肾炎：以肾间质炎症和肾小管损害为主其他：理化因素引起的肾损害，如肾脏肿瘤，肾结石等34继发于系统性疾病的肾损害

循环系统疾病：休克，动脉粥样硬化自身免疫性疾病和结缔组织疾病：系统性红斑狼疮性肾病，类风湿关节炎肾损害代谢性疾病：糖尿病肾病血液病：多发性骨髓瘤白血病等其他：肝病，肿瘤35肾脏疾病的表现肾小球滤过功能障碍•肾小球滤过率下降

少尿水肿•肾小球滤过膜通透性

增加蛋白尿低蛋白

血症

肾小管

功能障

碍

•肾素分泌增多，内皮素

生成增多等：高血压，

蛋白尿•促红细胞生成素减少：

贫血肾单位↓肾内分泌功能障碍•重吸收障碍：肾性糖尿蛋白尿，多尿等•尿液浓缩和稀释障碍：肾性尿崩症•酸碱平衡紊乱：代谢性酸中毒（一）肾功能不全者药代动力学特点药动学生理性改变临床意义吸收体液中尿素氮增加、胃pH升高；肌肉、组织水肿影响口服药物吸收；肌注药物吸收延迟分布白蛋白丢失、摄入减少；血浆白蛋白下降活性的游离药物浓度增高代谢肾性贫血导致组织供氧减少代谢产物排泄受阻，影响药物氧化反应、代谢排泄经肾排泄的药物量减少从体内清除的速率降低，加重肾脏负担，增加肾脏毒性（二）肾功能不全时给药方案的调整1.根据肾功试验调整如：根据内生肌酐清除率调整剂量和给药间隔。2.根据血药浓度结果制定个体化给药方案。对毒性大的药物，调整给药剂量和给药间隔最理想的方法就是通过血药浓度测定设计个体化的给药方案。例如：氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素、氯霉素等。（三）肾功能不全-抗菌药物的应用抗菌药物肾功能减退时的应用氨苄西林阿莫西林哌拉西林苯唑西林阿莫西林/克拉维酸头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟头孢哌酮/舒巴坦红霉素阿奇霉素等利福平克林霉素多西环素氯霉素异烟肼甲硝唑伊曲康唑口服液可应用，按原治疗量或略减量青霉素头孢唑啉头孢氨苄头孢拉定头孢呋辛头孢西丁头孢唑肟头孢吡肟氧氟沙星左氧氟沙星环丙沙星磺胺甲噁唑甲氧苄啶氟康唑吡嗪酰胺可应用，治疗量需减少庆大霉素妥布霉素阿米卡星链霉素伊曲康唑静脉注射剂避免使用，确有指征应用者调整给药方案*呋喃妥因特比萘芬不宜选用*需进行血药浓度监测，或按内生肌酐清除率(也可自血肌酐值计算获得)调整给药剂量或给药间期。（四）肾功能不全患者抗菌药物应用原则只在有明确指征时应用抗菌药物选择肾毒性最小的抗菌药物尽可能根据血药浓度监测调整药物剂量应用推荐的药物剂量避免长期应用具有潜在肾毒性的药物避免联合应用肾毒性的药物严密观察临床疗效及药物相关毒性反应（五）肾功能减退时抗菌药物选用根据抗菌药物体内代谢过程和排泄途径，对肾脏和其他重要脏器毒性的大小，可将抗菌药分为：按正常剂量应用剂量要适当减少剂量需明显减少不宜应用

1.肾功能减退时可按正常剂量应用的这类药物由肝脏代谢或主要自肝胆系统排泄，可用原剂量；包括大环内酯类、利福平、多西环素、氯霉素、异烟肼。肾功轻度损伤时可用原剂量，中度损伤时应略减量的品种有氨苄西林、哌拉西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟。氯霉素、两性霉素B虽然t1/2变化不大，但因两药对血液和肾脏毒性，因此应根据病情权衡利弊后再予以减量应用。2.肾功能减退时剂量要适当减少的主要经过肾脏排泄且毒性较低的药物在肾功能严重受损时用量要适当减少。包括青霉素与大部分头胞菌素类，如青霉素羧苄西林、头胞噻吩、头胞唑啉、头胞孟多、头胞呋辛、头胞他啶、头胞唑肟，氧氟沙星等。3.肾功能减退时剂量需明显减少的主要经肾脏排泄，毒性较大的药物应避免使用，如确因病情急需也应按肾功能情况调整用量。这类药物如氨基糖苷类、多粘菌素、万古霉素、环丝氨酸、氟胞嘧啶等。4.肾功能减退时不宜应用的肾功能减退可引起药物或其代谢物的蓄积并引起较严重的毒性反应，不宜应用。这类药物如四环素类抗生素（多西环素除外）、呋喃妥因、荼啶酸等。结论特殊人群在体格和器官功能各方面都有其自身的特点，中枢神经系统、胃肠功能、肝肾功能和内分泌功能等等在其药动学和药效学特征与正常成人都存在显著差异。特殊人群用