人乳头瘤病毒感染与宫颈癌关系的研究进展(第二部分)

HPV感染与宫颈癌关系的研究进展华中科技大学同济医学院病原生物学系微生物教研室廖芳内容

一、概述

二、泌尿生殖道HPV感染的研究进展三、HPV感染与宫颈癌关系的研究进展

一、概述人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)

是定向感染人体皮肤及黏膜复层鳞状上皮细胞的一类乳头瘤病毒。根据基因序列不同，目前已分离出120多种亚型。约40种涉及生殖道感染，20种与肿瘤有关。根据其感染后是否致癌分为低危型和高危型。

1995年国际癌症协会的学者们认为人乳头瘤病毒（humanpapillomavirus,HPV）是宫颈癌的主要原因；据国际癌症研究中心估计,每年大约有371,200的宫颈癌新发病例,占所有肿瘤的9.8%,仅次于乳腺癌;我国每年新发病例约13.15万,占世界每年宫颈癌新发病例总数的28.8%,且近年来呈现地区增长及发病年龄提前的现象宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤

（一）流行情况

1、地理分布2、人群分布

（1）年龄（2）职业（3）民(种)族（4）社会经济状况

3、时间分布地理分布HPV的感染具有很强的地域性，世界范围内不同国家或地区HPV的感染率及型别分布均存在差异；我国HPV在女性宫颈中的平均感染率为46.51%（统计：1998-2008年）；南方地区42.06%，北方地区55.67%；全国前5位常见高危型：16、58、18、52和33；南方：16、18、58、52和33北方：16、58、52、33和18

（二）致宫颈癌的流行因素1、性行为2、月经及分娩因素3、吸烟

4、内分泌因素

5、HPV感染：国际癌症研究中心(IARC)专题讨论会(1995)年明确提出HPV

感染是宫颈癌的主要危险因素

6、单纯疱疹Ⅱ型病毒感染(HSV-2)

7、性传播性疾病内容

一、概述

二、泌尿生殖道HPV感染的研究进展三、HPV感染与宫颈癌关系的研究进展

二、泌尿生殖道HPV感染的研究进展1、HPV特性2、HPV的分类3、HPV传播途径与感染特点

3.1年龄与HPV感染

3.2妊娠与HPV感染

3.3HPV感染的母婴传播

3.4男性HPV感染1.HPV特性①具有宿主和组织特异性；②人类是HPV的唯一宿主；

③具有严格嗜上皮性的特点；

主要侵犯人的皮肤和粘膜上皮细胞,诱发细胞增生,导致不同程度的乳头瘤样病变,甚至恶性转化。其中泌尿生殖道感染较常见,不仅能引起女性宫颈癌,还能引起男性阴茎癌、肛门癌、婴幼儿肛门及生殖器部位的先天性尖锐湿疣等相关性疾病.2、HPV的分类①HPV高危型:16、18、31、33、35、39、51、

45、52、56、58、59、68、73、82等15种

最常见是HPV16、18,主要引起女性宫颈上皮中、重度瘤变和宫颈浸润型鳞癌、阴道癌及外阴癌、男性鲍温样丘疹病、鲍温病/Queyrat增殖性红斑、阴茎癌、肛门癌②HPV低危型：6、11、40、42、43、44、54、61、70、72

最常见是HPV6、11型,主要引起良性的外生殖器疣、宫颈扁平性疣等良性病变3、HPV传播途径与感染特点3.1年龄与HPV感染

①生殖道HPV感染的高发年龄是18～28岁②HPV在年轻女性(小于20岁)和年长的女性(大于55岁)

各有两个感染高峰期3.2妊娠与HPV感染

①妊娠期妇女感染率高于非妊娠期妇女,尤其是HPV16、18型感染明显②产后感染率下降

③妊娠合并糖尿病的患者更易感染HPV3.3HPV感染的母婴传播①有研究已发现被感染的孕妇的外周血,羊水或剖宫产儿的阴茎包皮,口腔内均有HPV的存在②除产道传播外还存在宫内传播③由母亲直接传给婴儿,危害极大④多数报道认为HPV感染的孕妇,其新生儿HPV感染率可达到50%～73%

⑤新生儿与母亲感染的HPV型别一致性也高达57%

～69%

3.4男性HPV感染

①HPV在男性主要以亚临床感染为主②人群中存在大量的无症状病毒携带者③研究者还发现年龄与男性HPV的感染率无相关性,这一点与女性不同④男性HPV的检出与种族划分和受教育程度有相关性,而与年龄无相关性

⑤男性对女性宫颈癌发生起着重要作用。有多个性伴侣的男性是高危型HPV的“运载体”内容一、概述

二、泌尿生殖道HPV感染的研究进展

三、HPV感染与宫颈癌关系的研究进展

三、HPV感染与宫颈癌关系的研究进展

1、HPV与宫颈病变的关系

2、宫颈癌病理变化3、HPV及致癌机制

4、HPV感染的持续与清除1、HPV与宫颈病变的关系

①生殖道HPV感染与宫颈癌的关系最早由德国病毒学家ZurHausen提出

②

流行病学和生物学研究已经明确HPV感染为宫颈癌前病变和浸润性宫颈癌发生的必要条件

③流行病学证据：

a几乎所有的CIN、宫颈鳞癌、宫颈腺癌中都可以查到HPV-DNA,尤其是某些基因型如16,18,31,45b高危型HPV相对低危型HPV与癌前病变的程度相关度高c在宫颈鳞癌中出现抗HPV16抗体

d持续暴露于HPV16可以导致宫颈原位癌的发生,若暴露停止则患癌风险消失eHPV感染的发生先于宫颈癌

④HPV感染的疾病通常划分为:

潜伏感染期亚临床感染期临床症状期HPV相关的肿瘤期2、宫颈癌病理变化发生部位：宫颈外口的鳞状上皮与宫颈管的粘膜柱状上皮交界处

子宫颈肥大，宫颈处可见菜花样肿块，癌组织有坏死、脱落HPV上皮非典型增生原位癌早期浸润癌

浸润癌鳞状上皮非典型增生鳞状细胞癌柱状上皮非典型增生腺癌3、HPV及致癌机制HPV基因组结构特点HPV基因编码蛋白的作用HPV致癌机制1)HPV基因组结构特点①双股环状DNA含7800~8000bp②DNA以共价闭合的超螺旋结构、开放的环状结构、线性分子三种形式存在③基因组分为早期(E)区、晚期(L)区、和非编码区(NCR).

NCR=长控制区(longcontrolregion,LCR)=上游调控区(URR)④E区：含E1~E7个不同早期ORF,分别编码E1~E7蛋白;

L区：含2个晚期ORF,分别编码主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2;NCR：位于L1与E6之间,含600~900bp⑤全部的开放读码框架均在一条DNA链上2)HPV基因编码蛋白的作用

人乳头瘤病毒ORF编码产物的作用ORF

基因产物

作用

E1E1降解角蛋白网络,参与病毒扩散E2E2,E2cATP酶活性,调节早期基因转录E3E3生长因子受体E4E4降解角蛋白网络,参与病毒扩散

E5E5转化基因,干扰抗原运转前提的加工,阻碍HLAⅠ对病毒抗原呈递

E6E6转化基因,与P53结合

E7

E7转化基因,与pRB、p110、p107结合L1L1病毒主要衣壳蛋白，单独可组装成病毒样颗粒(VLP)L2L2次要衣壳蛋白,提高VLP组装效率

3)HPV致癌作用及机制

高危型的HPV感染与宫颈癌、膀胱癌、喉癌、食管癌、皮肤癌、肺癌、肉瘤等恶性肿瘤的发生相关,HPV的致瘤作用及致癌机制的研究已成为国内、外关注的重要课题,其中以HPV感染与宫颈癌关系的研究起步最早,最为深入.病毒与宫颈癌发生相关的依据：

早期:①在大多数宫颈癌组织中可以检测出HPV16

型DNA序列②在宫颈癌或宫颈上皮瘤样变组织中,可发现明显的HPV致病特征,可见到凹空细胞,并能检测到HPV壳蛋白抗原近年:①分子流行病学

a.HPV16、18、33等高危型与宫颈上皮瘤样变Ⅱ、及Ⅲ浸润鳞状细胞癌(ISSC)密切相关在宫颈癌患者中,HPV16型DNA阳性率＞80%

b.HPV16、18型感染与宫颈上皮瘤样变Ⅱ、Ⅲ的相关系数为11.0

c.

在宫颈癌及癌前病变中,检测到HPV的mRNA

d.

在宫颈癌盆腔淋巴结中发现HPV相关序列

e.

多数宫颈癌