范可尼贫血多途径复杂调节通路的障碍

范可尼贫血多途径复杂调节通路的障碍

氨基胆红素（fa）是一种正常的染色体遗传疾病（除了b亚类型的x-性辐射）。本病由瑞士Fanconi于1927年首先命名并报道。FA患者的临床表现以多样化形体畸形、智力发育异常、进行性骨髓衰竭、高发肿瘤倾向和多脏器受累为特征,也是青少年白血病的主要病因之一。本病的平均发病率约为1/160000,在非洲和西班牙曾报道为1/20000。FA突变基因携带者频率在正常人群中为1300,在高发人群中为1/180。但关于我国的FA发病情况和相关突变基因携带频率目前尚缺乏统计学资料。fa相关亚型的发现与诊断对于FA的研究是医学研究领域进展最快的学科之一。现临床将FA分为15个不同的互补亚型,并已有15个相关基因相应被克隆,其蛋白产物也相应用英文字母A~P顺序命名。除B亚型定位于X染色体外,其他亚型均定位于常染色体上(见表1)。已获得的研究结果表明,在FA基因突变或缺失的情况下,可形成FA的核心复合体形成障碍,导致FANCD2和FANCI(ID)泛素化复合体形成介导的修复、DNA修复后调节及DNA链间交联修复等多个过程的异常,而这些过程的异常是通过多步骤的复杂调节通路产生的。FA患者多存在先天性的形体畸形和智力发育障碍及骨髓衰竭,尽管目前对其病因、发病机制还不十分清楚,但已有研究结提示,其是由于这些基因的突变而产生功能异常的蛋白产物,进而导致胎儿及早期胚胎发育阶段的异常,且与细胞凋亡及造血生长因子调节过程异常有关。具体的确切病因和病理机制还有待于进一步研究明确。FA患者中存在致癌基因活化,而在部分癌症患者中也带有FA基因突变,其中以乳腺癌研究为多。在FA的15个亚型中,已发现有4个亚型(FANCD1、-J、-N和-O)出现于乳腺癌患者中。FA的D1亚型就是在乳腺癌中被发现的(Braca2),且与等位基因突变有关。fa患者的临床表现FA多见于2~15岁,平均发病年龄为8岁,男女比例近1∶1。一、性别间的发育畸形和智力发育障碍占FA患者临床表现的70%。随着年龄增长,FA患者可出现发育迟滞现象,表现为体格矮小、小头畸形、眼球小,皮肤色素沉着,拇指或桡骨不发育或缺如,呈多指、有指蹼等。部分患者可存在生殖系统发育不全,如50%的女性患者可有不孕,而FA孕妇易并发合并症(子痫间、早产);男性患者则多见性腺发育不全、外生殖器畸形、精子数量减少等。此外,FA患者还常合并贫血、出血和感染。二、疾病晚期患者骨髓增生期20%贫血是FA患者的重要临床特征,表现为单系或全血细胞减少、巨细胞贫血和胎儿血红蛋白增高;以后逐渐出现骨髓增生低下,多以巨核细胞减少为明显;疾病晚期,可出现较特异的染色体1号、3号长臂的重复和7号染色体的缺失;最终约90%的FA患者死于骨髓衰竭。但有约30%以上的患者缺乏上述典型症状,易造成诊断的延误。三、髓系统光fabFA患者的平均发病年龄为16岁,其可能发生的继发性肿瘤包括恶性血液肿瘤和实体瘤。如FA患者发生急性髓系白血病的风险比正常人高出700倍,且多见FAB分型中的M4、M5型和骨髓增生异常综合征(MDS),少见急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤,未见M3型白血病。25%的FA患者以实体肿瘤而就诊,其中多见鳞状细胞癌(食管癌、阴道癌)和头颈部癌,此外还有脑瘤、星状细胞瘤、肝癌、肾母细胞癌和乳腺癌等。fa实验室检测染色体断裂和基因突变检测为FA的初步与最后确诊手段。一、结构的多种结构变化染色体断裂检测在FA上的筛选应用被称为是黄金标准,以丝裂霉素和二环氧丁烷诱导为最常用。染色体断裂可有染色单体或染色体断裂,染色体末段丢失或中间丢失,环状染色体,三径向重组等多种不同结构变化(见图1、2)。国际FA诊断标准为,染色体断裂积分高于阴性对照组的10倍则可考虑诊断为FA。在FA患者中,可见自发性断裂染色体(无外加诱导剂),但因其阳性率仅为20%,故不能作为对本病的实验室诊断标准。此外值得注意的是,此项检测技术有时会见到假阳性,尤其是3个月内接受化疗或放疗者。相反,嵌合体患者可见阳性率低于诊断标准(10倍,称为假阴性)。染色体断裂检测方法不适合检测携带者。二、fa患者检测顺序对于染色体断裂呈阳性的患者,明确其临床互补亚型后再用分子遗传学技术检测基因突变。由于FA患者中最常见的是A亚型(70%),其次是C亚型(15%)和G亚型(10%),因此检测的顺序应依次为A亚型、C亚型和G亚型。此外,二代测序技术更加速了测序,并提高了准确率,促进了FA诊断的发展。诊断和识别诊断一、诊断应特别重视FA的早期发现和早期诊断。国际FA研究基金会提出了诊断的主要和次要条件。1.儿童髓内神经损伤(1)有阳性家族史;(2)骨髓再生障碍;(3)特征性先天畸形;(4)自发性染色体断裂;(5)儿童MDS;(6)儿童急性髓系白血病;(7)对化(放)疗异常敏感;(8)伴乳腺或其他肿瘤的家族史。2.hbf阳性诊断(1)有全血细胞减少的家族史;(2)不能用维生素B12和叶酸缺乏解释的大细胞性贫血;(3)非肝炎性和非酒精性肝炎的肝脏肿瘤;(4)患者<30岁出现卵巢衰竭;(5)患者<5岁诊断脑肿瘤;(6)患者<5岁诊断肾母细胞瘤;(7)不能解释的HbF增高;(8)男/女不孕者。二、fa的病理特征实际工作中,需与下列疾病作鉴别。1.骨髓衰竭综合征:例如先天性纯红细胞再生障碍性贫血(Diamond-Blackfan贫血)、Pearson综合征、Shwachmandiamond综合征、先天性角化不良和先天性中性粒细胞减少症等,这些疾病有形体畸形、智力发育障碍和继发性肿瘤现象,但染色体断裂实验为阴性,以资鉴别。2.染色体不稳定综合征:以Bloom综合征和共济失调毛细血管扩张症为常见。其虽与FA患者有相似的临床表现,但染色体不稳定综合征患者无全血细胞减少和骨髓衰竭现象,可见合并有淋巴瘤,但无MDS、急性髓系白血病,染色体断裂实验一般为阴性。3.先天性畸形和智力发育低下的遗传性疾病:本组患者虽有先天性畸形、智力发育低下和单一或多脏器功能衰竭,但无全血细胞减少或骨髓功能衰竭,染色体断裂实验为阴性。4.青少年急性白血病和肿瘤:该病的发病率虽较高,但患者不伴有先天性畸形、智力发育障碍、骨髓衰竭,且染色体断裂为阴性[阴性结果,注意是3个月内无化疗和(或)放疗],以此可与FA性肿瘤、白血病鉴别