临床疗效和疾病预后研究200710 (PPTminimizer)

南京医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系地址：南京市汉中路140号（210029）一号楼西311室电话：86-25-86862745(o)电邮：mahongxia@126.comEvaluationofTherapeuticEfficacyandPrognosis十一章临床疗效和疾病预后研究临床流行病学临床流行病学(clinicalepidemiology)(“床旁流行病学”)（bed-sideepidemiology）是流行病学原理和方法在临床实践中的应用。

主要研究内容疾病的诊断疗效评价及预后研究探讨病因临床决策分析循证医学第一节临床疗效研究临床治疗本身的复杂性许多疾病产生的机理并未完全了解，多病因共同作用治疗措施本身可以对人体产生多方面的作用人体疾病的复杂性：轻重、病程、并发症、药物间的作用避免下结论时的主观性临床疗效研究的重要性药物手术预防措施治疗方案（如肿瘤化疗)特定形式的治疗单元的评价（如冠心病监护病房的作用)临床疗效研究的内容临床疗效研究的特点具有实验性研究的特性对照原则随机化原则盲法原则重复原则设立对照组的重要性治疗后所产生的病情变化，不仅仅是所给治疗的特异性作用结果，还可能包含：疾病的自行缓解霍桑效应：某些疾病的病人，因迷信或厌恶某医生或医院而产生一种心理效应，对疗效产生正负两方面的影响

安慰剂效应除了未接受所考核的治疗措施外，其病情特点和预后因素，以及同时接受的其它治疗措施均应与治疗组病例相同，即治疗组和对照组应均衡可比随机化所有的研究对象有完全等同的机会被分配到治疗组或对照组中去，使实验结果具有很好的可比性。各种已知的或未知的可能影响所考核结果的因素（如年龄、性别、病情程度和并发症等）也被机会均等地分配到治疗组和对照组中。最高论证强度，最真实地反映所研究药物的临床疗效。盲法人的主观心理因素会对研究结果会产生影响。容易产生观察性偏倚分配在对照组的患者依从性不佳重复在相同的条件下重复实验。消除非处理因素影响的又一重要手段临床疗效研究的特点研究对象具有特殊性：病人要考虑医学伦理的问题要科学评价临床疗效：真实性、重复性和实用性随机化对照试验-真实验（RandomizedControlledTrial，RCT）

非随机对照试验-类实验（quasi-experiment）

是一类有对照但没有随机分配或完全没有对照的实验方法。临床疗效研究的方法随机对照试验将研究人群随机分为试验组与对照组，将研究者控制的措施给予试验人群后，随访并比较两组人群的结果，以判断措施的效果。随机化对照试验的特点设计时控制外部因素；实验组和对照组的研究对象来自同一总体，并随机分配至两组中。设立对照，并进行可比性检验。实验方向：前瞻性研究。使用盲法观察结果。随机化对照试验的步骤制订计划；确定研究人群；估计样本含量；设立对照；研究对象的随机分组；应用盲法；资料的收集与分析。明确实验目的明确研究对象的具体要求和来源明确规定研究因素和观察指标确定观察时间及如何进行资料的收集，并做好记录采用的统计分析方法制定研究计划根据研究目的选择研究人群，包括试验组和对照组。入选标准和排除标准必须明确。选择研究对象的主要原则：选择可能对干预措施有效（受益）的人群选择预期发生率较高的人群（症状和体征明显）选择已知干预措施对其无害的人群（不用孕妇）选择依从性好的人群确定研究人群决定因素：①某个指标在一般人群中的发生率P-反映药物疗效的指标②试验组和对照组要比较的数值差异的大小d。③检验的显著性水平(α)和检验效率(1-β)。④单侧检验还是双侧检验。⑤研究对象分组数量。估计样本含量计算公式：增加10～15％作为实际样本量计数资料：计量资料（适用于N≥30时）：估计样本含量设立对照的意义：可排除试验因素以外其它因素对实验结局的影响。常用的对照方法：标准对照或阳性对照（standardorpositivecontrol）安慰剂对照或阴性对照（placeboornegativecontrol）交叉对照（crossovercontrol）互相对照（mutualcontrol）自身对照（selfcontrol）设立对照组标准对照“阳性对照”-最常用以目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比较旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有效药物

安慰剂对照安慰剂：不含活性成分的制剂，剂型和外观尽量与实验药物相同。确定受试药物的“真实”或”绝对”疗效与不良反应适用于病情较轻对是否采用药物治疗尚有争议研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化采用安慰剂不会带来不良后果的病人。病情较重的可采用（试验药＋常规治疗）与（安慰剂＋常规治疗）两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施。交叉对照不仅可以进行组间对照（甲组两个阶段与乙组两个阶段之和进行对照；甲、乙两组A疗法与B疗法进行对照），还可以进行自身对照（甲、乙两组两个阶段各自对照）

两阶段之间应有一个洗脱期消除顺序对疗效可能产生的影响以及研究药物最佳配伍适用于慢性稳定的疾病自身前后对照研究

比较同一组病人用药前后指标的变化，根据变化程度评价药物疗效和安全性。前提：如果不给这些病人以有效的治疗药物，其病情(指标)将保持稳定不变。实际上缺乏真正的对照，不能如实评价所研究药物的效果。随机分组的原则：随机分配研究对象到试验组或对照组中去，使得两组均衡、齐同、可比，避免造成偏倚。

常见的随机分组方法：简单随机分组（simplerandomization）区组（整群）随机分组（blockrandomization）分层随机分组（stratifiedrandomization）随机分组医生和病人不能事先知道或决定病人将被分配到哪一组接受治疗医生和病人都不能从上一个病人已经进入的组别推测出下一个病人将分配到哪一组

简单随机分组：

例：将10例病人随机分配至A、B两组从随机数字表中任选数字一一对应这10例病人，然后随机数字为偶数者对应病例分入试验组，奇数分入对照组。区组随机

方法：按研究对象的相近条件，先将其分成数目相等的若干区组，再将每个区组的研究对象随机分组，试验组和对照组研究对象的数目保持相对一致。

研究对象人数较少而影响试验结果的因素又较多。分层随机

依据某些临床特点、预后因素或危险因素，将入选的研究对象分为不同的组（统计学称为层）后，再将每一层不同数量的研究对象随机分配到试验组或对照组。

保证某些重要因素在组间的均衡分布，增加其可比性及结论的可靠性；可揭示混杂偏倚。

概念：指实验研究中，不让受试者、研究者或其他有关人员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的主观心理因素对研究结果的干扰。目的：控制信息偏倚。种类：按受试者、研究者、资料整理与分析者的知否1、单盲试验（singleblindtrial）2、双盲试验（doubleblindtrial）3、三盲试验（tripleblindtrial）盲法的应用单盲临床试验研究对象（病人）被盲，但观察者和资料收集分析者知道优点避免来自研究对象的偏倚有利于试验的安全性缺点不可避免临床医师在考核疗效时的主观因素所导致的偏倚。双盲临床试验研究对象和观察者都不知道分组情况，也不知道研究对象接收的处理措施。比较复杂，实施有一定的困难。注意点：不适用于危重病人制剂应防止破密保证安全性三盲临床试验研究对象、观察者和资料分析者均不知道研究对象分组和处理情况，只有研究者委托的人员或药物的制造者知道。安全性得不到保证，应用不普遍。资料的收集与分析收集资料：设计调查表，收集具有可靠性、完整性和可比性的资料；为防止出现偏倚，应进行全程质量控制。整理与分析资料：①仔细核对资料②确定评价指标：有效率、治愈率、病死率、n年生存率等。

③分析方法：计量资料：t检验或方差分析、U检验。

计数资料：χ2检验或非参数检验。随机化对照试验的偏倚及其控制选择偏倚：严格入选标准；随机化抽样和分组。测量偏倚：

仪器和试剂的标准化；操作的规范化。干扰和沾染：

1）干扰试验/对照组患者额外的接受了与试验措施效应一致的其他处理使疗效增强称干扰，其结果使组间的差异发生变化。

2）沾染医生有时出于“人道”，给予对照组患者一定的“补偿”治疗或错给了试验药称沾染，其结果使组间的差异缩小。

使用盲法；严格按治疗方案进行。依从性：尽可能缩短研究时间，在水平较高的医院开展研究，选择医院附近的病人；做好宣传工作，联络感情。优缺点

一、优点1、能够对研究对象、干预因素和结果的分析判断进行标准化，不存在回忆偏倚。2、随机化分组，提高了可比性，减少了混杂偏倚。3、作为前瞻性研究，实验组和对照组同步比较，能最终作出肯定结论。4、了解疾病的自然史，并且可以获得一种干预与多种结局的关系。1、实验设计和实施条件要求高、控制严，难度较大；2、研究费时间、费人力、花费大;3、受干预措施适用范围的约束，所选择的研究对象代表性不够；4、研究人群的依从性问题不易把握，失访难以避免；5、有时涉及到医德问题。

二、缺点第二节疾病预后的研究

意义1、了解某种疾病的发展趋势和后果，从而帮助临床医师作出治疗决策。2、研究影响疾病预后的各种因素，有助于改变疾病的结局。3、可以通过疾病预后研究正确评价某项治疗措施的效果。预后因素1、患者的机体状况；2、疾病本身的特点；3、患者的病情；4、医疗干预效果；5、其他因素研究设计对疾病的预后状况进行描述对影响预后的因素进行研究1、研究对象的选择；2、常用的评价指标

循证医学EvidenceBasedMedicine遵循证据的医学循证医学的核心思想

任何临床医疗决策的制定仅仅依靠临床经验是不够的，应当基于当前最佳的科学研究成果，并充分考虑病人对治疗的选择、关注和期望。

循证医学是在临床实践中，通过科学的方法获得最充分证据并对病人做出最佳诊治决策的学问。循证医学的产生产生背景：临床医生获取信息的途径广泛：查找医学文献，包括综述、实践指导、编者按、广告文章等；向专家进行咨询；听医学讲座、看广告栏、与医药公司代表交谈。缺点：上述资料都可能带有不同程度的偏倚（bias），有时各种来源的意见并不一致，影响最终结论。1984年加拿大McMaster大学：

阅读者指南（reader’sguides）目的：帮助临床医生阅读文献，确保知识更新。后来McMaster大学的工作小组与北美的一些同仁们制订了一套新的：

使用者指南（user’sguides）目的：指导临床医生如何更有效地收集文献，指导如何说明临床研究的结果以及如何将它用于医疗上。即用从文献收集、总结出来的信息解决碰到的临床问题，并将此称为循证医学。循证医学的特点循证医学实践的目的弄清疾病发病的危险因素提供可靠的诊断依据帮助医生为患者选择当前最科学、合理的治疗措施分析和应用促进患者康复的有利因素，改善患者预后和提高生存质量提供可用于卫生管理的最佳研究证据，促进管理决策科学化Cochrane协作网1992年成立Cochrane中心成立1993年建立国际Cochrane协作网1999年中国成为全世界13个注册的Cochrane中心之一应用氢化考的松治疗先兆性早产孕妇以降低早产儿死亡率的7个RCT数据的系统评价结果。从1972~1991年，共有7个上述RCT报道，但试验结果不完全一致。该疗法是否确实有效，疗效如何，根据单个临床试验结果难以确定。经过系统评价结果表明：氢化考的松确实可以降低新生儿死于早产并发症的危险，使早产儿死亡率下降30%~50%。图12-5Cochrane协作网标志中国循证医学中心的主要任务是：1）负责收集、翻译本地区发表的和未发表的临床试验报告，建立中国循证医学临床试验资料库，并提交国际临床试验资料库，为中国和世界各国提供中国的临床研究信息。2）开展系统评价，并为撰写系统评价的中国协作者提供支持和帮助，为临床医生、临床科研和教学、政府的卫生决策提供可靠依3）培训循证医学骨干，提供高质量、全方位的骨干人才，推动循证医学在中国的发展。4）翻译循证医学知识、宣传循证医学学术思想，使之成为一个卫生技术评价、临床研究及教育的中心。