《新药开发基础知识》课件4

第三章

药物临床前研究概论新药开发的基本过程选题与论证——立题——设计方案——临床前研究——临床试验的申报与审批——临床试验——生产的申报与审批——转让或保护——投产与销售什么是临床前研究广义的临床前研究（新药发现、新药筛选、狭义的临床前研究）狭义的临床前研究（《药品注册管理办法》第二十一条）P200什么是临床前研究核心内容之一是毒理学评价体现为新药临床前安全性评价药物安全性评价新药安全性评价——药品审评中心负责药品的再评价及不良反应监测——药品评价中心三个缩写DSE（DrugSafetyEvaluation）药物安全性评价SFDA（StateFoodandDrugAdministration）国家食品药品监督管理局ICH（InternationalConferenceonHarmonization）国际(药品注册)协调会议新药临床前安全性评价内容详见第五章第一节

药物临床前研究的

目的和意义

一、新药临床前安全性评价的目的意义是什么

目的淘汰危害大的权衡有危害的通过危害小的意义使安全、有效、质量可控的药品上市为人类健康服务药害事件检索二、药物研究开发的机构要具备什么条件《药品注册管理办法》

第二十三条人员硬件软件三、如何正确评估新药临床前安全性评价一分为二科学性局限性科学性相应动物模型的建立可以对临床前毒理学评价进行预测局限性种属差异性数量有限性特异性反应疾病干扰性结果假象性第二节

药物临床前研究的内容包括同前一、新药的研发过程是什么自学二、什么是新药研发的模仿创新自学三、如何进行药物的化学结构确证一般采用的方法元素分析官能团分析四大光谱分析（紫外吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振谱和质谱）X射线衍射基本原则提供充分的试验数据和图谱正确进行解析能够确凿证明药物分子的结构四、如何对药物进行规范化命名已有药物：《中国药品通用名称》新的药物：依据原则：科学、明确、简短；词干、系统性五、如何进行药物合成工艺的优选与研究药物合成的研制过程分为实验室研究阶段小量试制阶段中试生产阶段实验室研究阶段任务尽快合成确证结构测定理化参数了解性质分离纯化手段：反复分馏、多次重结晶、各种层析技术小量试制阶段任务提供足够数量的药物供临床前评价研究提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线工艺路线的考虑因素步骤越短、产率越高流程简单、常规设备原料充足、价格低廉生产安全、环境保护回收利用、降低成本中试生产阶段向工业生产过渡的重要环节六、如何进行中药、天然药物有效成分或有效部位的提取方法研究自学七、如何进行药物的理化性质的研究药物的化学结构决定药物的理化性质理化性质影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程性状物理常数溶解度分配系数P=C油/C水适当的脂溶性，扩散通过生物膜适当的水溶性，有利于药物在体内运转分配系数模拟生物体内药物在油相和水相之间的分配正辛醇/水正辛烷/水解离度吸收：非解离形式药效：解离形式多晶型同质异晶体不仅理化性质不同，生物利用度和生物活性也往往有明显的差异立体异构现象几何异构和光学异构均可导致药理作用的差别相同药理作用但强度不同相反的药理作用不同的药理作用八、什么是原料、辅料？如何对原料药来源进行管理原料对制剂来说，指活性药物成分对化学合成药物来说，指反应原料、溶剂、催化剂等辅料指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂《药品注册管理办法》

第二十五条保证原料药来源合法九、如何进行药物剂型的选择和处方筛选药物剂型的定义药物应用于临床必须设计处方，加工成适宜于医疗或预防应用的形式，称为药物剂型广义的药物剂型包括剂型、处方成分、辅料和制造工艺等药物剂型选择的重要性试验必需最终供病人使用药物剂型选择的最终目的研制出疗效好、毒副作用小、性能稳定和生产与使用方便的药物剂型剂型设计的主要影响因素临床需要药物的理化性质与药理特性药物的稳定性辅料的选择十、如何进行化学原料药的质量研究鉴别定性试验，鉴别药物的真伪化学方法物理方法灵敏度高、专属性强、重现性好和操作简便快速红外光谱法鉴别证伪容易证真难含量测定控制药品内在质量的重要手段容量法药品并不要求百分之百的纯度杂质检查杂质包括生产中使用的原料、试剂、残留溶剂、中间体、反应副产物、外来杂质、药品分解产生的杂质不同杂质不同对待（一般性杂质、毒性较大杂质、影响药物稳定性杂质）不明杂质，生物学方法测定药品质量标准设计管理判断十一、ICH是怎样要求药物的纯度的自学十二、什么是含量均匀度、溶出度和释放度含量均匀度指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉针等制剂中的每片含量偏离标示量的程度溶出度指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶液、时间等条件下溶出的程度或速度，以相当于标示量的百分率表示是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法释放度指口服药物从缓释制剂、控释制剂或肠溶制剂在规定溶液中释放的速度和程度十三、药物稳定性试验的基本要求有哪些新药稳定性研究的必要性药物受外界影响，如光照、温度、湿度、空气会逐渐发生变化，分解变质，导致药物减效、失效，甚至毒性增加，因此必须对新药进行稳定性研究药物稳定性包括物理稳定性微生物稳定性化学稳定性物理稳定性指药品因物理变化而引起的稳定性改变片剂的硬度崩解度的改变微生物稳定性指因细菌霉菌等微生物使药品变质而引起稳定性改变药剂的霉变化学稳定性指药物因受外界因素的影响或与制剂中其他组分等发生化学反应而引起稳定性的改变氧化、水解、还原、光解最为常见，主要方面稳定性试验的目的考查原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、储存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期或货架寿命十四、原料药稳定性试验要做哪些影响因素试验加速试验长期试验影响因素试验激烈条件下进行了解影响稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，提供科学依据加速试验超常条件下进行通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，提供必要资料长期试验实际储存条件得出合理的有效期十五、药物制剂稳定性试验要做哪些自学十六、原料药及药物制剂稳定性重点考查项目有哪些P228，表3-3有关物质：含降解产物及其他变化所生成的产物十七、如何进行临床前毒理学研究？主要内容有哪些第五章十八、如何进行临床前药代动力学研究？其目的意义是什么药物代谢动力学pharmacokinetics，PK简称药代动力学研究药物在机体内的代谢变化规律药物代谢动力学的目的了解药物在体内吸收、分布、代谢和排泄过程的动态变化，并可定量描述药物代谢动力学的意义是临床前药理评价的主要内容之一对药效学评价有作用对毒理学评价有作用对药效评价有作用对新药合成有指导意义十九、临床前药代动力学研究的内容与要求有哪些自学