联合肝脏离断和门静脉结节二步肝切除术的研究进展

联合肝脏离断和门静脉结节二步肝切除术的研究进展

肝肿瘤（hyp）是针对晚期肝肿瘤（hyp）引起的首次报道，引起了国内外学术界的关注。尽管ALPPS被认为是近年来最具创新突破性的肝胆外科技术之一,但目前其作为标准术式的循证医学证据级别较低,针对恶性肿瘤的疗效仍需要大样本前瞻性随机对照研究证实,所以该术式的发展一直伴随着争议。本文结合笔者科室经验,对目前国内外关于ALPPS的争论焦点阐述如下。1晚期肺癌的治疗目前,ALPPS大多被应用于结肠癌肝转移和肿瘤发展相对较缓慢的神经内分泌肿瘤肝转移的病例,这类病人一般无基础肝病,转移瘤发展相对缓慢,残肝再生幅度大,手术易于成功。而关于ALPPS在原发性肝癌中的应用文献报道较少,主要原因一方面是原发性肝癌进展较快,多合并肝硬化,残肝增生能力有限,术后肝功能衰竭发生率高;另一方面,需行扩大肝切除的原发性肝癌多数属于中晚期病例,肿瘤巨大或有血管侵犯及肝内转移,依据巴塞罗那肝癌工作组(BCLC)分期系统,对此类病人并不主张手术切除,属于超指南手术,在姑息性切除带来有限的获益情况下,实施创伤较大的ALPPS可能存在过度治疗的嫌疑。此外,在残肝再生的同时也会刺激肝癌细胞的增生和转移,从而导致病情恶化,这一点在传统的门静脉栓塞后二期肝切除病例中已经得到证实。尽管如此,ALPPS手术还是为FLR不足的肝癌病人提供手术切除的机会。在我国,中晚期肝癌的治疗领域所面临的情况是:(1)每年新增的原发性肝癌确诊病例中,中晚期大肝癌仍占多数,其中有相当一部分病人因肿瘤过大而丧失手术机会;(2)以手术为主的综合治疗仍是目前原发性肝癌的主要治疗模式。尽管姑息性手术并未明显提高5年存活率,但随着中晚期肝癌外科治疗理念的发展,外科手术作为一项局部治疗手段,其目的已由以往的追求根治切除转变为减少肿瘤负荷,延缓肿瘤进展,为其他学科的治疗方法创造条件和时机,从而达到肿瘤病情整体控制。在过去很长一段时期内,姑息性外科切除术可能因残存阳性病灶、合并脉管癌栓清除不彻底等情况显著影响病人预后而曾饱受争议,但目前越来越多的研究表明,姑息性手术切除在晚期肝癌治疗中具有积极的临床意义。有学者认为对于部分肝功能良好的Ⅳa期病人,行肝脏病灶切除后联合积极的综合治疗可以改善预后,其中的姑息性减瘤手术对病人仍有裨益;吴孟超等发现结合姑息性切除手术的综合治疗方式可以显著提高合并门静脉癌栓(portalveintumorthrombosis,PVTT)肝癌病人的存活率;2009年,中国《原发性肝癌规范化诊治专家共识》也推荐对合并PVTT的肝癌病人行姑息性肝切除。ALPPS作为姑息治疗手段之一,可使残肝小、肿瘤大、甚至伴有肝内多发转移的中晚期肝癌病人重获手术切除的机会,而治疗此类病人目前暂无其他更好的方法。虽然其所带来的长期存活获益尚无定论,相信进一步开展的随机对照研究将提供更多的证据。目前,国内外对ALPPS在原发性肝癌病人的初步应用报道显示,在选择性病人中ALPPS对于FLR不足的原发性肝癌病人是安全可行的。2pve治疗现有肝损伤的优势在ALPPS的发展中,一直存在与相对微创的PVE后肝切除的对比质疑。有学者提出,PVE后肝切除可获得与ALPPS相似的疗效,且并发症发生率和病死率较ALPPS低,但目前由于缺乏前瞻性随机对照研究尚不能定论。ALPPS与PVE后肝切除的主要区别在于增加了肝实质的离断,其结果是门静脉血流集中灌注和肝创伤刺激所产生的短期内强烈肝再生,2周内FLR增生最高可达200%,且再生的肝细胞有着比非再生肝细胞更强大的功能,同时残肝和患肝的隔离以及短期内实行第2步手术可以减少肿瘤细胞向残肝扩散的机会。而PVE后二期肝切除的最大缺点是肝再生效应不强烈,4~8周内的再生率很难<50%,有1/3的病人由于PVE后肿瘤进展而丧失了二期手术机会。因此,PVE术后的二期切除更多的是应用于肿瘤进展相对较慢的肝门部胆管癌的病例。然而,与PVE后肝切除相比,ALPPS的缺点是病人必须经历2次手术。这既不符合无瘤原则,也增加了并发症发生率。临床中ALPPS的并发症发生率和病死率要远高于PVE后肝切除,这同样也不符合损伤控制的理念。因此,严格选择病例,遵循无瘤原则,以损伤控制为原则的技术改进是降低围手术期并发症发生率、病死率,提高存活率的关键。另外,在倡导肝癌多学科综合治疗理念的今天,不应将ALPPS与PVE的概念分离。如果因肿瘤侵犯肝门区等原因导致门静脉右支主干解剖困难,或病人肝功能及一般情况不允许进行分期手术的情况下,行PVE后肝切除反而可能更加适合。即便在ALPPS第1步手术中,如遭遇预料外的门静脉右支主干解剖困难,及时放弃结扎术减少大出血及副损伤风险,转而行肝脏离断联合术后门静脉右支栓塞,也不失为一个更恰当的选择。3围手术期并发症的发生率尽管在过去的20年间,随着肝脏外科技术的发展肝切除术后肝衰竭发生率已大大降低,但近期的较大样本研究表明,ALPPS术后肝功能衰竭发生率仍高达15%~22%,术后胆漏发生率为20%~24%,术后感染发生率为20%~23%,总的围手术期并发症发生率和病死率分别达16%~64%和12%~23%。可见,ALPPS仍然是颇具风险的术式,术前必须对FLR扩增能力进行充分评估并严格把握手术适应证,并且选择适合的手术时机和采取恰当的损伤控制技术也极其重要。3.1门静脉右支偏血及阳性肝损伤的防治肝硬化程度是影响肝脏再生能力的首要因素。对肝硬化程度较重的病人实施肝脏离断和门静脉右支结扎术后,其FLR扩增程度较差。此类病人不仅未能获得接受扩大右半肝切除的机会,还承受了术后肝衰竭的巨大风险。对于曾行全身或局部化疗以及合并严重脂肪肝的病人,也同样需要进行谨慎的肝再生能力评估。对于门静脉主要分支存在癌栓或曾行门静脉栓塞的病人,其门静脉右支的血流供应在术前已经缩减,或存在肝动脉供血代偿性增加,此时结扎门静脉右支导致的血流动力学再分配效应往往十分有限;另外,如果患侧肝动脉受侵犯或进行过多次栓塞,患侧肝脏以门静脉供血为主,此时结扎患侧门静脉主干容易导致急性肝功能衰竭或急性肿瘤溶解综合征,所以患侧存在完整充分供血的肝动脉是安全结扎门静脉主要分支的前提。应严格把握ALPPS的适应证,下列几种情况需慎行ALPPS手术。(1)肝功能Child-PughB级以上或肝硬化较重、合并门脉高压症的病人;(2)肿瘤侵犯肝门区或合并门静脉右支主干癌栓的病人;(3)肝动脉灌注不良的病人;(4)右肝巨大肿瘤伴左外叶转移的病人,理论上可在第1步手术中联合实施左外叶病灶楔形切除或消融,但实际情况中必须提防过度损伤导致术后肝衰竭。如FLR扩增情况不理想,则应延迟第2步手术的时间,必要时应放弃第2步手术。3.2第2步手术实施时机第2步手术实施的时机也是争论的焦点之一。大部分学者认为较早(第1步手术后7d)实施第2步手术可降低肝断面胆漏和肝Ⅳ段缺血等原因导致的感染和肝坏死等并发症发生率;但也有学者持不同意见,认为间隔14d进行第2步手术较为适宜。FLR扩增程度、病人术后恢复情况以及有无发生腹腔感染等并发症是决定第2步手术实施时间的主要因素,CTA的评估一般是在第1步手术后6~10d内进行,增生不足的病例可能要进行二次评估以决定是否继续或停止第2步手术。因此,第2步手术实施时机应根据病人具体情况个性化对待。相对年轻的病人,或肝质地较好、肝硬化程度较轻的病人,第1步术后FLR扩增速度明显高于肝硬化程度较重的病人;术后手术区域炎性粘连较轻、无胆漏等并发症发生的情况下肝脏再生情况也会相应较好。病人第1步术后FLR扩增至满足生理需要,同时全身情况及肝功能恢复到一定程度能耐受再次手术,即可考虑及时行第2步右三叶切除术。在此过程中,外科技术能干预的部分仅限于降低炎性粘连及胆漏等并发症发生的风险和程度。腹腔镜微创技术可降低炎性粘连及胆漏发生的风险,无需因放置胶袋使手术时机的选择遭受限制,或可使病人更加适时、安全地接受第2步右三叶切除术。3.3非织造布下肝脏的解剖与关腹手术中肝实质离断的未来展望ALPPS的第1步手术中肝脏离断和门静脉右支结扎可能导致严重的炎性反应、胆漏和术后粘连,而在解剖肝门部或离断肝实质过程中并发的大出血及缺血再灌注损伤也将直接对病人肝功能造成严重打击。故采用恰当有效的损伤控制手段将有助于保证术后FLR的扩增能力,降低第2步手术的难度和风险。原位肝切除技术、腹腔镜肝切除技术、不阻断肝血流的精细断肝技术及多种能量外科技术的优化应用可以最大限度减少ALPPS手术的创伤,提高了围手术期的安全性。相当一部分学者相信腹腔镜技术将使接受ALPPS的病人显著受益。首先,第1步腹腔镜下肝脏离断和门静脉右支结扎术带来的术后肝功能损伤和腹腔粘连将明显轻于开腹术式,术后亦无需使用胶囊包裹右半肝,一定程度上避免了在第2步手术中不得不面对严重粘连的窘境,降低第2步手术难度,也让外科医生可以根据病人情况灵活地选择实施第2步手术的最佳时机。其次,在具有丰富的开腹肝切除经验和娴熟的腹腔镜操作技巧的外科医生主刀情况下,腹腔镜可为肝脏深部的脉管解剖提供更好的视野,为精准操作提供更好的条件。腹腔镜下解剖包括门静脉右支在内的第1肝门并不困难,使用超声刀联合血管闭合器断肝止血效果好,解剖结构清晰,可在术中发现部分肉眼难以发现的微小胆管漏,加以缝扎处理,降低胆漏发生率。近年来各类先进的腹腔镜下切肝器械更是层出不穷,利用诸如HabibiX4器械来完成第1步手术中肝实质离断的方法也值得尝试。另外,腹腔镜下行肝脏离断和门静脉结扎,最大程度地减少了开腹手术中对肿瘤组织的挤压,将术中癌细胞扩散的风险降至最低,或许更加符合“无瘤技术”原则。但必须指出,尽管存在以上优势,目前腹腔镜下ALPPS面临的挑战也十分严峻。使用腹腔镜肝切除术治疗恶性肿瘤本身即存在争议,而超指南应用腹腔镜下ALPPS治疗肝脏恶性肿瘤的中长期疗效研究更是空白;此外,腹腔镜下ALPPS的适应证有限,如肿瘤侵犯肝门区或肝门区组织明显粘连则腹腔镜下的肝门部解剖将变得十分困难。目前完全腹腔镜下ALPPS的报道多集中在结肠癌肝转移病例,用于治疗原发性肝癌的病例报道相对较少。尤其是对于直径>10cm甚至>15cm的巨大原发性肝癌,腹腔镜下扩大右半肝切除术本身对医生的腹腔镜技术就将是一种挑战。笔者科室经验显示:第1步手术采用腹腔镜分离结扎门静脉右支和离断肝实质是安全可行的,为第2步手术前的快速康复提供了良好的技术保证。部分学者考虑到第2步手术中如出现严重的炎性粘连或将增加断肝的难度,故往往希望在第1步手术中尽可能离断肝脏,以减少第2步手术难度和工作量。然而,ALPPS第1步手术中对肝脏左内外叶间实质的离断,并非常规意义的肝叶离断术。实施离断术的目的是希望通过肝左内外叶实质离断导致的手术创伤、肝脏血流动力学再分配等因素促进未来剩余肝脏的左外叶在短时间内急速增生。此外,在ALPPS第1步手术中并未对肝动脉、门静脉左支等入肝大血管进行处理,在左内叶与左外叶间亦存在较多纵横交错的动静脉管道分支,尤其在肿瘤巨大靠近切缘或压迫流出道的病例,肝实质离断过程中发生大出血的可能性更高。故此类型的肝实质深部离断将会存在一定的风险,特别在采用腹腔镜进行第1步手术的情况下,深部肝实质离断对外科医生手术技巧及断肝器械的要求甚至高于常规肝叶切除。如在断肝过程中逐渐出现难以控制的出血趋势,则应及时终止离断操作,切不可一味追求离断程度而增加手术风险和失血量。对于伴有较严重肝硬化的高危病人,也可采用对预切断面进行消融后再断肝的方式进行处理,甚至PVE联合消融隔离技术也是不错的选择。总之,应在充分评估FLR扩增能力的前提下,个体化选择恰当的第2步手术时机,遵循损伤控制的理念和无瘤原则,减少并发症的发生,并提升ALPPS的安全性。4常规切缘扩张手术切缘是肝癌的独立预后因素之一,并且是外科医生惟一可以干预的因素。研究表明,切缘阳性的病人存活时间短、复发率高;肿瘤切缘≤1cm的病人,其1、3、5年存活率远低于肿瘤切缘>1cm的病人。目前对于肝癌手术切缘缺乏公认标准,普遍的观点是至少保留1~3cm切缘,也有学者提出肿瘤越大切缘也应尽可能保留越大。即便是对于部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