四川大学生物化学课件 细胞信息转导

第十五章

细胞信息转导

CellSignalTransduction概述外界环境变化时:单细胞生物:

直接作出反应多细胞生物:

通过细胞间信号传递系统传递信息,使机体作为一个有机的整体来应对内外环境的变化细胞间传递信息的方式:①相邻细胞间的直接接触②通过细胞分泌化学物质来调节自身和其他细胞的代谢和功能信息物质:具有调节细胞生命活动功能的化学物质裂隙连接信号接收信号转换应答反应（细胞外化学信号）

Stagesofcellsignaling

•Reception:targetcelldetection •Transduction:single-steporseriesofchanges•Response:triggeringofaspecificcellularresponse第一节信息物质

SignalingMolecules一、细胞间信息物质（胞外化学信号）

定义:由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质,又称第一信使化学本质:蛋白质和肽类氨基酸及其衍生物类类固醇激素脂酸衍生物气体

分类:

(一)神经递质/突触分泌信号(synapticsignal)特点：由神经元突触前膜释放，作用时间较短如:乙酰胆碱去甲肾上腺素(二)内分泌激素/内分泌信号(endocrinesignal)特点：由特殊分化的内分泌细胞分泌，通过血液循环到达靶细胞,作用时间较长内分泌激素的分类:

含氮激素:多为水溶性分子,如胰岛素

类固醇激素:脂溶性分子,包括各种性激素、皮质醇、醛固酮等(三)局部化学介质/旁分泌信号(paracrinesignal)特点：由普通体细胞分泌,通过扩散作用到达附近靶细胞,作用时间较短如：生长因子、细胞生长抑素、和前列腺素等(四)气体信号:NO和CO(五)其它：

a.自分泌信号(autocrinesignal):对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，如癌蛋白b.在不同的个体之间传递信息如昆虫的性激素二、细胞内信息分子定义：指在细胞内传递细胞调控信号的化学物质

作用：将细胞接受的外来信息转导至细胞内,又称第二信使(secondarymessenger)类型：无机离子:Ca2+脂类衍生物:DAG糖类衍生物:IP3核苷酸:cAMP、cGMP蛋白质分子:Ras蛋白作用方式：酶促级联反应信号的接受信号转导生物学效应第二节受体定义:细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应

受体的化学本质多为蛋白质，个别是糖脂

配体(ligand):能与受体特异性结合的生物活性分子一、受体的分类、结构及功能膜受体:位于细胞质膜上，多为镶嵌糖蛋白胞内受体:位于细胞浆和细胞核中,为DNA结合蛋白（一）膜受体按结构和功能:环状受体G-蛋白偶联受体单个跨膜α螺旋受体1.环状受体（配体依赖性离子通道）乙酰胆碱受体(乙酰胆碱结合位点）2.G蛋白偶联受体

(G-proteincoupledreceptors,GPCR)

又称七个跨膜的α螺旋受体(1)结构与功能

参与细胞物质代谢的调节和基因转录的调控，配体包括多种激素和神经递质guanylatebindingprotien(2)G蛋白(guanylatebindingprotein)

a.结构由α、β和γ三个亚基组成其中α亚基:

①含GTP或GDP结合位点及受体结合位点，并具有GTP酶活性;②有一个可被霍乱毒素或百日咳毒素进行ADP-核糖基化的修饰部位活化型非活化型Gproteinactivation/inactivationcycleb.分类

激动型G蛋白(stimulatoryGprotein,Gs):

激活AC

抑制型G蛋白(inhibitoryGprotein,Gi)

:抑制AC

磷脂酶C型G蛋白(PI-PLCGprotein,Gp):激活磷脂酰肌醇特异的磷脂酶C3.单个跨膜α螺旋受体(1)酪氨酸蛋白激酶受体型(催化型受体)a.结构：由单条肽链构成

N端:胞外配体结合区中段:跨膜区，含一个主要由疏水氨基酸残基构成的α螺旋C端:包括近膜区和功能区，功能区为酪氨酸蛋白激酶结构域，含ATP结合位点和底物结合位点Ⅰ型Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型N端胞外配体结合区跨膜区C端功能区α亚基β亚基b.分类TPK:tyrosineproteinkinasec.功能：

①与配体结合后即可表现出酪氨酸蛋白激酶活性，既能导致受体自身磷酸化，又可催化底物蛋白的特定酪氨酸残基磷酸化；

②与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关（2）非酪氨酸蛋白激酶受体型

本身不含酪氨酸蛋白激酶域，但与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性如:生长激素受体、干扰素受体(二)胞内受体1.结构：

单条肽链,包括四个区域：

N端高度可变区:长度不一,具转录激活作用

DNA结合区：富含半胱氨酸并有锌指结构

铰链区：可与转录因子相互作用,并触发受体向核内移动

C端激素结合区：结合配体二、受体作用的特点1.高度专一性2.高度亲和力3.可饱和性4.可逆性5.特定的作用模式

三、受体活性的调节受体数目和受体对配体的亲和力受多种因素的影响(受体上调/下调)常见调节机制:

磷酸化和脱磷酸化作用膜磷脂代谢的影响酶促水解作用G蛋白的调节第三节

信息的转导途径

SignalTransductionPathway一、膜受体介导的信息转导(一)cAMP-蛋白激酶途径

该途径以靶细胞内cAMP浓度改变和蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA)的激活为主要特征,是激素调节物质代谢的主要途径1.cAMP的合成与分解胰高血糖素肾上腺素促肾上腺皮质

生长激素抑制素胰岛素抗血管紧张素II

cAMP的浓度与腺苷酸环化酶的关系cAMP的浓度与磷酸二酯酶的关系a.胰岛素等激素能激活PDE,加速cAMP降解b.茶碱等药物能抑制磷酸二酯酶活性，促使细胞内cAMP浓度升高cAMP对细胞内物质代谢的调节作用主要通过激活PKA系统来实现PKA,一种cAMP依赖性蛋白激酶2．cAMP的作用机制3.PKA的作用(1)对代谢的调节作用

以肾上腺素调节糖原分解的级联反应为例

（2）对基因表达的调节作用活化的PKA可通过催化细胞核内某些转录因子磷酸化而调节其活性，从而诱导基因的转录表达

cAMP应答元件(cAMPresponseelement,CRE)cAMP应答元件结合蛋白(cAMPresponseelementbindingprotein,CREB)1)Theß-adrenergicreceptorisa7-transmembranespanningprotein.AnegativelychargedAspresidueonthe3rdtransmembraneregion(TM3),alongwithothercharged,polarresidues,allowsapositivelychargednorepinephrine(NE)moleculetobindtothehydrophobiccoreofthereceptor.(Clicktoseeanimation;clickagainfornextstep)2)BindingofNEcausesthethirdintracellularloop(i3)ofthereceptortochangeconformationandbindtotheGDP-boundαssubunitoftheGsprotein.(Clicktoseeanimation;clickagainfornextstep)3)Bindingofi3totheαssubunitoftheGsproteinresultsinaconformationchangeinαs,causingGDPtodissociateandGTPtobind.(Clicktoseeanimation;clickagainfornextstep)4)TheGTP-boundαssubunitdissociatesfromtheβsubunitandfromtheβARreceptorandbindstoadenylcyclase(AC).(Meanwhile,norepinephrinemaydissociatefromthereceptor,buttheαssubunitcanremainactiveformanysecondsafterthisdissociation.)(Clicktoseeanimation;clickagainfornextstep)5)ActivatedadenylcyclaseproducesmanymoleculesofcAMPfromATP.(Clicktoseeanimation;clickagainfornextstep)6)AfterhydrolysisofGTPtoGDP,theαssubunitreturnstoitsoriginalconformation,dissociatesfromAC(whichthenbecomesinactive),andreformsthetrimericGsproteincomplex.(Clicktoseeanimation;clickagainfornextslide)GDPGTPTM1TM5TM4TM3TM2Asp-NE+NCβ-adrenergicreceptorTM7TM6GsproteinGDPαsACi3loopGTPαsTM1TM5TM4TM3TM2NTM7TM6Asp-βγATPcAMPGDPαsACβγcAMPcAMPcAMPCytoplasmExtracellularspaceRNApolIICCcAMPcAMPcAMPcAMPPKACCRRCCCTATATBPDNACREBCREBPO4PO4CCBPCBPCREBCREBPO4PO4CBPCBPTranscriptionBegins

1)ProteinkinaseA(PKA)isatetramerconsistingoftworegulatory(R)subunitsandtwocatalytic(C)subunits.BindingoftwocAMPmoleculestoeachRsubunitcausestheCsubunitstodissociateandbecomeactive.(Clicktoseeanimation;clickagainfornextstep)NucleusCytoplasm2)TheactivecatalyticsubunitofPKAtravelsintothenucleusandphysphorylatesCREBdimerslocatedonDNApromoterregions.(Clicktoseeanimation;clickagainfornextstep)3)CREBbindingprotein(CBP)cannowbindtothephosphorylatedCREB.ThisactivatedCREB/CBPcomplexcomesincontactwithandactivatesRNApolymeraseIIdownstreamontheDNAstrand,enablingtranscriptionofvariousgenes.(CREBcanalsoactivatefos,regulatingtranscriptionofslower-responsegenes.)(Clicktoseeanimation.Clickagainfornextslide.)(二)Ca2+-依赖性蛋白激酶途径1.Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径

以IP3和DAG为第二信使的双信号途径2.Ca2+-钙调蛋白途径1.Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径(1)IP3和DAG的生物合成和功能促甲状腺释放激素等2233功能：a.IP3: