化学药品注射剂工艺研究与生产过程的风险管理(马涛)

化学药品注射剂工艺研究与生产过程的风险管理

华瑞制药2008-7马涛ma.tao@1提纲质量风险管理概要注射剂质量风险总结2质量风险管理概要历程2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法2005年11月，ICHQ9质量风险管理最终稿完成2006年、2008美国、欧盟分别批准为工业指南和GMP附件背景社会对药品的质量要求－安全有效的内涵不断提高现代药品研发和生产越来越复杂，导致费用越来越高药监部门拥有的资源有限政府责任：协调社会对药品质量的期望和社会资源的矛盾工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式3ICHQ9质量风险管理

－思想与方法思想－从“符合规范”到“以科学和风险为基础”的思维模式的跨越以科学为基础的系统而公开的决策方法范围：供工业界和监管部门应用以保护病人为最终目的以科学为基础投入与风险级别相适应建立信任4方法：质量风险管理的基本概念质量风险指质量危害出现的可能性和严重性的结合质量风险管理在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控制、信息交流和回顾评审的系统化过程5启动质量风险管理过程

风险识别风险分析风险评价风险降低风险接受回顾风险管理过程风险评估风险控制风险回顾不接受质量风险信息交流质量风险管理过程的结果质量风险管理工具质量风险管理的基本流程6质量风险管理工具非正式工具－以经验和定性方式应用于企业内部管理SOP，如：质量审计投诉处理产品质量趋势分析偏差处理，CAPA正式管理工具－在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行风险控制7FailureModeEffectsAnalysisFMEA（缺陷模式效应分析）通过分析工艺研究过程和生产过程的各种潜在缺陷模式以判断其对产品可能的后果降低风险的方法针对各种缺陷模式FMEA依赖对过程的深入了解FMEA通过解析过程，将复杂问题简单化FMEA将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系起来8注射剂质量风险管理贯穿产品生命周期的质量风险管理研发（产品审报）生产（工艺过程重现及质量监控）变更（审报）退市9产品开发与审报质量风险管理－基于科学的决策剂型配方与生产工艺质量控制策略和方案选择了注射剂，意味着必须提出控制注射剂特有的风险的方案及其科学证据10注射剂需要控制的风险风险因素常规要求和风险控制方法科学证据微生物污染灭菌工艺设计，配套的无菌保证措施，包装密封工艺验证、包装密封性验证，中控标准热源污染原料和生产过程防止污染原料标准、工艺参数及验证，中控标准微粒和异物污染微孔滤器过滤过滤器适用性验证产品稳定性生产工艺设计参数产品质量标准和稳定性试验结果有些是标准化的要求，如GMP；有些是产品特异性的要求11风险管理的科学知识本领域已有的知识和技术化学、微生物学、药剂学GMP及各种指南仿制药品的已有标准及公开的技术特别研究和开发的知识与技术新产品的特性生产工艺质量标准12剂型的选择－注射用维生素制剂含所有脂溶、水溶性维生素的制剂分别含脂溶性、水溶性维生素的制剂剂型冻干粉小针（脂溶性乳剂）＋冻干粉制剂特点含所有维生素，特殊辅料卵磷脂、甘氨胆酸（源自牛胆酸）；稳定性好，室温避光储存。满足普通病人需要，使用灵活性小，使用成本高脂溶性维生素以脂肪乳为载体水溶性维生素为冻干粉。特殊辅料大豆油、卵磷脂；室温避光储存，稳定性好；可分别使用，符合不同维生素的的代谢特点，适用于某些特殊病人工艺特点微乳及冻干粉生产工艺乳剂生产工艺和冻干粉生产工艺特有风险使用牛源性的辅料使用风险三次穿刺三次穿刺13无菌保证水平和稳定性的权衡灭菌工艺适用产品过度杀灭F0≥12适当条件下热稳定性很好（无机盐，某些脂肪乳，某些氨基酸）残存概率F0≥8适当条件下热稳定性较好（氨基酸、低浓度葡萄糖、脂肪乳）F0<8理论和实验充分证明热稳定性差（几乎所有生物制品及很多复杂分子结构的化学品）14无菌保证水平和稳定性的权衡无菌保证和产品稳定性都很重要应以提高无菌保证水平为目的，进行生产工艺的研究和稳定性研究除非降解产品或产品的安全性得到证实，不鼓励以额外加入活性成分的方式补偿灭菌过程和储存过程的降解尽量不加入安全性有疑问的稳定剂和抑菌剂15脂溶性维生素注射液－特点含维生素A棕榈酸酯，α生育酚，维生素K1等多种脂溶性维生素VA、α生育酚等易氧化，维生素K1光催化氧化工艺研究证明在良好的氮气保护，避光条件下配制，以大豆油乳剂为载体的产品，在高温灭菌时很稳定。成品光照下也比较稳定16脂溶性维生素注射液－工艺研究工艺研究之一：考察产品在配制、灭菌过程中含量的变化，确定过量投料量17脂溶性维生素注射液－工艺研究方案样品A样品B氧气含量配制系统1%20.9%产品顶空1%20.9%配制时间80℃，6小时80℃，6小时灭菌工艺F0值12F0值12检验配制完成、灭菌完成后各成分的含量18脂溶性维生素注射液－工艺研究结果样品A，降解％样品B降解％配制完成维生素A8.2％9.3％维生素E1.5％2.7％维生素K14.1%4.2%灭菌后维生素A10.4％16.3％维生素E2.0％7.4％维生素K14.6%5.0%19脂溶性维生素注射液－工艺研究结论配制阶段，各成分都有不同程度的降解，是否有氮气保护对各成分降解似乎影响不大。灭菌阶段，无论氧气含量如何变化，VK1几乎没有新的降解；但氧气存在对VA、VE的影响明显。在充分的氮气保护下，灭菌过程不造成新的降解配制过程降解明显，估计与大豆油中所含的微量过氧化物、投料过程复杂，难以避免氧气进入有关本产品目的补偿人体内自然存在的物质。推测在体内也会发生氧化过程，人体应能适应，少许过量投料风险不大实行过量投料：VA＋10%，VE＋5%，VK＋10%20脂溶性维生素注射液－质量研究相关杂质考察正常产品中相关杂质含量极微，技术上难以定性定量替代方法：分别配制某一成分的浓度数十倍于正常配方的产品，采用光照、加热和通氧气加速其分解，考察分解产物是否影响活性成分的检验（保留时间、峰纯度）21脂溶性维生素注射液－质量研究方案：分别配制以下样品，处理HPLC，考察主峰纯度，对比杂质峰与正常产品活性物质峰的保留时间，确定考察杂质与活性物质是否相互影响样品含量（标示量）破坏方式VA棕榈酸酯乳10倍加热回流，导入空气0.5hVK1乳40倍暴晒，加热回流，导入空气3hα生育酚乳10倍加热回流，导入空气1h22脂溶性维生素注射液－质量研究VAVE成品色谱图VK123VA棕榈酸酯乳剂空气下加热回流0.5小时VA峰吸收下降11.9%24维生素A峰纯度检查25α生育酚乳剂空气下加热回流1小时VE峰吸收下降5.7%26生育酚峰纯度检查27工艺设计风险控制普通注射剂关键工艺设计空间氧气残留量溶液pH灭菌的温度时间组合匀化压力、温度、次数灭菌前的微生物污染量配制到灭菌开始的时间热源控制策略：引入前控制还是引入后去除？28工艺设计提升灭菌工艺的例子氨基酸注射液溶解氧、顶空氧含量控制灭菌前微生物污染限度脂溶性维生素注射液残留氧原料药加入时机乳剂制备（初乳、匀化压力、次数等）微生物污染限度上述产品都能采用最终灭菌工艺F0>829最终灭菌工艺验证风险因素热分布均匀性，重现性灭菌开始前微生物污染数量和耐热性二次污染验证设计－目的灭菌设备－良好的性能（如热分布，重现性）灭菌工艺－杀灭产品中污染菌的能力，达到无菌保证水平30灭菌设备的验证灭菌设备验证（IQ、OQ、PQ）灭菌设备说明设备工作原理、控制和记录方式预定用途设计要求风险分析caseofrisk.pdf31性能确认－验证方案空载热分布目的：考察腔室装载区温度分布情况，找到冷点方法和步骤选择一代表性灭菌程序准备多通道数据采集仪和温度传感器。使用前在0和121℃下校验。安装传感器，建议间隔1米安放一个，不和框架等接触。如无足够数量，可采用局部集中放置，多次运行的模式。用图标出传感器的位置。运行程序，采集数据，分析数据，找出冷点32性能确认－验证方案空载热分布允许温差范围：以被灭菌物品的无菌保证为出发点。例：假设灭菌工艺121℃下8分钟，若温差±1℃，则Fo＝6.35～10分运行次数：保证同一位置有3次运行的温度数据。通常温差≤0.5℃，则认为无冷点。温度采集系统的误差应与其目的相适应33性能确认－验证方案满载热分布目的：考察装载条件下的温度分布情况，进一步确定冷点方法和步骤（与空载热分布类似）选择一代表性灭菌程序，代表性装载物准备多通道数据采集仪和温度传感器。使用前在0和121℃下校验。画出装载图，确定并标出传感器位置。安装传感器，建议间隔1米安放一个，不和被灭菌物直接接触。如无足够数量，可采用局部集中放置，多次运行的模式。考虑在冷点处多安排传感器。运行程序，采集数据，分析数据，找出冷点34灭菌工艺验证－热穿透试验目的：获取不同位置的产品在灭菌过程中实际达到的温度和F0值，了解不同位置的产品内温度和F0值的差异，确定实际冷点。产品内的温度和F0值实际值与灭菌设备控制和记录日常仪表的相应数据间的差异。35灭菌工艺验证－热穿透试验基本要求至少进行最大装载、最小装载试验，根据差异和实际生产情况确定是否进行其它装载量的试验多种规格产品时，至少进行最大装量规格和最小装量规格的试验，根据差异确定是否进行中间规格的试验不同浓度的产品，有充足理由时，可不必分别试验每种灭菌工艺（温度和时间组合）都应分别进行试验多台灭菌设备执行同一灭菌工艺，通常分别进行试验。如灭菌设备型号相同，PQ无差异时，可合理减少每台设备上的试验运行次数。应说明减少运行次数的合理性36灭菌工艺验证－热穿透试验试验计划1号灭菌釜2号灭菌釜最大装载3车探头集中1车最小装载1车探头集中1车最大装载3车探头集中1车最小装载1车探头集中1车500ml3×3次2次3×1次1次100ml3×1次1次3×3次2次250ml3×3次2次3×1次1次37灭菌工艺验证－热穿透试验标准制定原则：保证产品实际获得的温度和F0值符合注册标准。实际情况：温度分布有差异，每次灭菌间有差异通常规定：产品内F0值平均值±(1~3)SD符合注册标准耐热物品灭菌：F0值远远大于12分钟，冷点处F0大于12分钟38灭菌工艺验证－微生物挑战试验目的过度杀灭灭菌工艺：能确保杀灭所有污染微生物，使产品中微生物存活概率不超过一百万分之一残存概率灭菌工艺：证明在灭菌工艺能将符合灭菌前污染微生物数量和耐热性限度的产品中的微生物杀灭至存活概率不超过一百万分之一。39灭菌工艺验证－微生物挑战试验挑战微生物（生物指示剂）的选择过度杀灭工艺：嗜热脂肪芽孢杆菌优点：商业化供应，多种形式（带培养基的安瓿，试纸条等），D值高（1.5-3分钟），浓度大（106)缺点：D过高，残存概率工艺不适应用法：直接放入产品中，灭菌后取出培养残存概率工艺：生孢梭菌（ATCC7955)优点：D值适中（0.5－1分钟）缺点：商业化指示剂少见，仅有菌株供应。需自行制备，变异性强（每次制备后都要测D值）。制备过程：接种、繁殖、孢子化、富集分离、纯度鉴别、D值测定用法：直接接入产品或培养基液（模拟产品）中40灭菌工艺验证－微生物挑战试验挑战微生物的接入量计算（每次用20瓶）Ni＝10Do(lgNo+6)/Di其中Ni表示生物指示剂在每瓶受试产品中的接种数量Di表示生物指示剂在受试产品中的D值N0表示生产时产品中污染微生物的数量限度D0表示生产时产品中污染微生物的最大D值41灭菌工艺验证－微生物挑战试验试验要求试验每种灭菌工艺试验每个品种和规格（若培养基热传导性与产品相当，且挑战微生物在培养基中的D值高于产品，则可用培养基代替产品）热穿透试验证明不同规格产品间无差异，可选某一规格灭菌工艺取低限（灭菌温度降0.5℃）以保证挑战性42灭菌工艺验证－微生物挑战试验试验步骤挑战微生物准备和接种、计数计数方法：一定量样品热休克（85℃，15分钟）后膜过滤后置固体培养基上培养计数每次试验需接种挑战微生物的样品22瓶采用最大装载方式，按方案布置样品20瓶。重点在冷点处执行灭菌程序灭菌（温度调低0.5℃）经灭菌样品与未灭菌样品（阳性对照）作培养，合格标准：所有经灭菌样品无生长，阳性对照有生长重复试验3次43灭菌工艺验证－注意事项验证用仪器应经过检验探头分布：有平均，有重点，有分布图试验运行次数要充分，省略有充分理由，有运行计划热分布、热穿透、微生物挑战依次进行，上一步试验为下一步提供决策依据运用风险管理的原则确定合格标准，标准服务于工艺目的尽量提高F0值，有利于提高安全性，简化验证难度注意保存验证的各种记录44非最终灭菌工艺产品涉及各种灭菌技术，其风险管理和验证参照最终灭菌工艺验证的相关技术包装密封系统的灭菌接触药液的设备和过滤器的灭菌无菌服、手套的灭菌除菌过滤和无菌灌装工艺验证45除菌过滤验证过滤器的适用性－与药液兼容在药液中是否有溶出及其限度－安全性风险根据滤器的结构和成分作评估吸附活性成分－产