免疫学原理：10-T细胞激活

“识别才是硬道理!”

三个代表：抗体（或BCR)—B细胞TCR—T细胞MHC—抗原提呈细胞免疫应答发生的过程免疫应答可以分成三个阶段

识别阶段：指抗原进入机体，经APC处理、加工，然后被抗原特异性淋巴细胞识别的阶段。增殖和分化阶段：指抗原特异性淋巴细胞受抗原刺激而发生活化、增殖、分化，形成记忆细胞与效应细胞的阶段。效应阶段：指免疫应答中形成的效应细胞、效应分子与相应抗原产生相互作用的阶段。T细胞完成对抗原的识别识别信号如何最终转变成T细胞激活和分化？T细胞激活与分化LckZAP-70NF-kB第一节：T细胞抗原识别信号的转导信号转导是免疫细胞激活的重要步骤。通过信号转导，T细胞对抗原的识别被转换成胞内的生化事件。信号或者进入细胞核，引起基因的转录激活和表达；或者引起胞质成份（如肌动蛋白和细胞骨架蛋白）结构的变异和重排。胞外胞内参与T细胞信号转导的主要分子和结构域蛋白激酶：磷酸化蛋白p激酶结构域(SH1)SH2结构域SH3结构域PH结构域,含V肽段家族特有结构域Src家族激酶Tec家族激酶Syk家族激酶

结构域携带蛋白配体配体举例

Src(Lck,Fyn),Syk(ZAP-70)Grb2,STAT,Btk,Itk,Vav,PI3K磷酸化酪氨酸（pY）SH3含脯氨酸肽段PxxPSrc(Lck,Fyn),Grb2,Btk,Itk,Tec,Gads,Nck,FybSH2

pYxxLPHTec,PLC-,Akt,Btk,Itk,Sos

磷脂酰肌醇PIP3蛋白磷酸酶：蛋白去磷酸化Inhibitoryfunction蛋白酪氨酸磷酸酶：SHP-1，SHP-2，SHIPA.

ITAM（YxxL）中的酪氨酸（Y）可以在蛋白酪氨酸激酶（PTK）的作用下发生磷酸化。磷酸化的酪氨酸（pY)通过与SH2结构域的结合，使SH2携带蛋白（SHC)被募集到带有ITAM基序的跨模分子所在胞膜内测。B.胞膜脂质成份二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）可以在磷酸肌醇3激酶（PI3K）作用下进一步磷酸化成为三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3），招募带有PH结构域的Tec家族激酶Akt和Itk质胞膜内侧。SHC、Akt和Itk各自参与启动T细胞激活的信号转导途径。SHCYLxxSH2结构域ITAMYPTKLppxxABAkt,ItkPIP3PI3KppPH结构域PIP2T细胞激活中重要蛋白基序T细胞活化起始阶段的信号传递LckZAP-70NF-kB抗原激活信号胞内转导的主要途径①②③T细胞激活信号转导的启动和主要的信号途径IP3DAGCa2+

PKC钙调素DAG-RasGRPRas-GDPRas-GTPRafErk,JnkNFATp50p65p50p65NFAT钙调磷酸酶Mek

NFATOCTNF-

BAP-1NFATOCTIKKI

BNF-

B

JnkFos

JunpSospMHCTCRCD4

CD45LckFynpYITAMZAP-70PLC

SLP-76GadsGrb-2LATppY505PIP3PIP2ItkPI3KCD28B7Akt

(PKB)泛素化降解钙调磷酸酶途径MAP激酶途径NF-

B途径IL2PIP2细胞骨架重排YMNM

免疫突触

MAP激酶CARMA抑制剂竞争的信号蛋白靶分子环孢素（CsA）

钙调磷酸酶NFAT他克莫司（FK506）钙调磷酸酶NFAT雷帕霉素(rapamycin）蛋白激酶mTOR*PHAS-1T细胞激活信号转导的启动和主要的信号途径T细胞抑制剂对T细胞相关信号转导的阻断作用抗原识别信号PLC-

PIP2IP3DAGCa2+PKC钙调磷酸酶PKCNFATNFATppCsA,FK506CsA-CyPFK506-FKBP钙调磷酸酶T激活雷帕霉素mTOR激酶PHAS-1PI3K-Akt信号途径T激活PHAS-1雷帕霉素-RMBPppAB第二节：T细胞激活的其他信号T细胞活化的双信号理论共刺激信号特异性信号PLC-

NF-

B/MAPK途径钙调磷酸酶途径NFATNFATNFATNFATGSK3pppMHCTCR第信号1IL2PLC-

NF-

B/MAPK途径钙调磷酸酶途径NFATNFATNFATNFATGSK3PI3KpppMHCTCRB7CD282第信号第信号1IL2图11-9解除GSK3引起的NFAT胞核外流促IL2基因转录A.缺少第二信号时，转位进入胞核的转录因子在GSK3作用下大量外流，浓度达不到能与其顺式作用元件相结合的水平，IL2基因（以及各种依赖NFAT参与激活的基因）转录受阻。B.CD28受体介导的第二信号借助PI3激酶封阻GSK3活性，NFAT胞核外流停滞，IL2基因得以激活。ABCD28介导的T细胞活化第2信号参与T细胞信号转导主要的转录因子及其激活

NF-AT钙调磷酸酶NF-ATNF-B

蛋白激酶CNF-

BAP-1MAPK(Erk/Jnk)AP-1STAT5Jak1/Jak3GAS

转录因子蛋白激酶激活方式DNA元件NF-ATNF-ATpp转位NF-

BNF-

BI

BI

Bp转位转位转位Stat5STAT5STAT5ppJnkpJun

Fos

p天

小时

周

012

3

4

5

612123456

1

2

3c-FosIL-2CD69IL-2RCD40LmitosisVLAT细胞激活后各种基因以不同的时相转录并表达产物细胞因子活化信号在T细胞活化中的作用G1SG2M有丝分裂DNA复制启动性激酶M相促进因子CdkCdkCyclinCyclinAGAS(Gamma-ActivatingSequence)Lck/SykmTORFos

/

MycMAP激酶T细胞进入分裂周期基因转录

Jak1/Jak3STAT5Stat5二聚体IL2IL-2

IL-2R

pYpYpYCyclinECdk2-T

细胞的增殖IL-2R启动的信号转导

抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化

T细胞活化后发生克隆增殖、分化成效应细胞或记忆细胞，效应细胞开始合成各种细胞因子。（1）CD4+T细胞的增殖分化：Th0→Th1/Th2/Th17/Treg（2）CD8+T细胞的增殖分化：CTL

Th细胞的分化（Th1/Th2/Th17/Tfh…..)CTL细胞的分化

记忆性T细胞的形成

T细胞活化后的凋亡第三节：T细胞功能性亚群的分化CD4T细胞功能性亚群的分化STAT4STAT6STAT5STAT3STAT3IL-12IL-4IL-6IL-21IL-6,TGF-

IL-23TGF-

IL-2Th1Th2TfhTh17iTregIFN-

IL-4IL-21IL-17aIL-17fIL-10IL-35TGF-

T

细胞激活诱导的细胞因子转录因子T细胞亚群分泌的细胞因子APCCD4

T细胞B7-CD28pMHC-TCRT-betGata3Foxp3ROR-

tBcl-6低剂量病毒（0.3pfu）感染新生小鼠产生分泌IFN-

的Th1型应答并起保护作用。大剂量病毒（1000pfu）诱导产生分泌IL-4的Th2亚群*

噬斑形成单位

(pfu）病毒量*10000.3抗病毒细胞毒性＋＋＋＋Th2型应答(IL-4)Th1型应答

(IFN-

)IL-4

IFN-

80604020020406080不同剂量抗原诱导产生不同T细胞亚群介导的免疫应答共刺激

IFN-

IL-4IL-5IL-13Th1Th2IL-4pMHCTh

0初始

TIL-4RStat6

IL4Gata3IFNGIFN-

RIL-12IL-12RpMHCTCRStat4Stat1

IFNGT-betIL4

Stat3

IL21,IL17IL-17IL-22Th17IL-6TGF-

IL-12IL-4IFN

细胞免疫体液免疫炎症反应IL-23ROR

tIL-21IL-6RTGF-

RIFNG,IL4CD4T细胞功能性亚群的分化及其特征１、识别阶段（１）靶细胞（病毒感染细胞、肿瘤细胞等）内的内源性抗原肽（病毒基因产物、突变基因产物等）与MHCI类分子结合后表达在细胞膜上。（２）Tc细胞通过TCR识别靶细胞上的MHCI类分子和抗原肽的复合物（三分子复合物构成：TCR－内源性抗原肽－MHCI类分子）CD8T细胞（CTL）的分化２、活化、增殖、分化阶段（１）Tc通过TCR接受第一信号，使Tc表达IL-2受体。（２）第二信号：

a.Tc细胞上的CD28分子与靶细胞上的B7分子结合

b.如靶细胞上缺乏Ｂ7分子，则由激活的Th1提供IL-2，此时Tc需Th1辅助才能活化。（３）活化的Tc增殖、分化成效应细胞或记忆细胞，效应细胞开始合成细胞因子。３、效应阶段

活化的CTL细胞（效应细胞）

Th

0IL-12APCCk靶细胞初始TCTLpTh1CTLpCTLCTL靶细胞CD8CTL的激活、成熟和对靶细胞的特异性杀伤CTL细胞发挥效应功能第四节：记忆性T细胞的形成初始T细胞活化T细胞TCRIL-2R

CD45RACD45ROMHCII高度异质性

+

均一+

++效应T细胞记忆性T细胞106105104103102抗原特异性T

细胞数0714200感染后天数感染CD8T细胞CD4T细胞克隆扩增克隆收缩免疫记忆增殖相（小时）收缩相（天～周）记忆相（月～年）Tm特性太弱正好太强无自我复制，无回忆反应，记忆消除能够自我复制，记忆维持，回忆反应良好效应能力和复制差，无回忆反应，细胞被清除Ag刺激AB克隆扩增和记忆性T细胞的发育CD127CD45ROCD45RACD62LCD27CD28CXCR5CXCR3CCR4CCR5CCR7

CD4TCMCD4TEM

CD8TCM

CD8TEM020406080100(%)

020406080100

020406080100

020406080100

人体各种记忆性T细胞表型的比较记忆性T细胞长期维持的机制记忆细胞表达的抗凋亡蛋白利于长期存活

Bcl-2和Bcl-X的表达增强细胞因子

IL-7，IL-15表观遗传调控

甲基化和组蛋白乙酰化IL-7RIL-15RIL-15R/IL-2RIL-2R(CD25)图11-18记忆细胞相关IL-7R和IL-15R在免疫应答不同类型T细胞中的表达特点初始T细胞激活T细胞效应T细胞记忆T细胞相对表达水平免疫应答和免疫记忆细胞存活相关的细胞因子：IL-7,IL-15记忆性T细胞形成的意义：产生更快、更强、更有效的再次免疫应答。免疫保护作用和疫苗的原理

T细胞活化后的细胞凋亡活化诱导的细胞死亡（AICD）：活化的T细胞表达FasL，与T细胞表面的Fas结合，启动细胞凋亡。被