免疫学原理：17-自身免疫与自身免疫疾病

自身免疫与自身免疫疾病Autoimmunity&AutoimmuneDiseases

自身-非己分辩的失衡和疾病的发生自身免疫是机体免疫系统对自身产生的免疫应答(生理性)，正常情况下不对机体产生伤害。自身免疫病是机体免疫系统对宿主自身抗原产生免疫应答(病理性)而导致的疾病状态。自身免疫病自身抗体、自身反应性T细胞与自身免疫病发生自身免疫病的相关因素自身免疫应答造成病理损伤的机制及常见自身免疫病自身免疫病的治疗原则一、自身免疫病的概念二、自身免疫病的分类自身免疫病

将一种不明原因的疾病定义为自身免疫病至少应满足如下几项条件：

证实患者体内存在自身抗体或自身反应性T细胞。发现被病理性自身抗体或T细胞所识别的靶抗原和自身

抗体或淋巴细胞浸润组织的病理学证据。

用该自身抗原免疫动物能够诱发类似的自身免疫反应以及相关疾病。

在动物实验中可复制出相似的病理模型，并能通过病理动物的血清或淋巴细胞使疾病被动转移。

病情程度及转归与自免疫应答强度密切相关，并可被免疫抑制剂抑制。一、自身免疫病的概念定义表现形式复杂多样。患者血液中可测得高效价的自身抗体和（或）自身组织起反应的致敏淋巴细胞。女性较男性发病为多。老年人中自身免疫病较为普遍，但自身免疫病多初发于育龄阶段。除一些病因明了的继发性自身免疫性疾病可随原发疾病的治愈而消退外，多数原因尚不明的自身免疫病常呈反复发作和慢性迁延趋势。疾病的发生有一定的遗传倾向。有各种不同的诱因，如微生物感染或受精神因素等。特点

Althoughthenon-organ-specificdiseasescharacteristicallyproducesymptomsintheskin,joints,kidneyandmuscle,individualorgansaremoremarkedlyaffectedbyparticulardiseases,forexamplethekidneyinsystemiclupuserythematosus(SLE)andthejointsinrheumatoidarthritis.按照累及的器官和范围，自身免疫病一般分为两类：器官特异性自身免疫病(organ-specificautoimmunedisease)和系统性自身免疫病(systemicautoimmunedisease)。参见表（17-1,17-2）二、自身免疫病的分类自身抗体、自身反应性T细胞与自身免疫病一、自身抗体与自身免疫病二、自身反应性T细胞与自身免疫病

天然自身抗体

它们与自身抗原的亲和力相对较低，但具有广泛的交叉反应性（crossreactivity）。具有一定的生理功能，如帮助清除体内的死亡细胞碎片等。

病理性自身抗体受抗原刺激生成的，多为IgG，特异性强，与自身抗原的亲合力高，可引起组织的病理性损伤，导致自身免疫病。一、自身抗体与自身免疫病

疾病名称

自身抗原慢性甲状腺炎甲状腺球蛋白甲状腺毒症甲状腺细胞表面TSH受体原发性肾上腺皮质萎缩肾上腺细胞胞浆（17

/21-hydroxylase）部分男性不育精子青少年型胰岛素依赖型糖尿病胰岛细胞胞浆及胞膜胰岛素，GAD及ICA512胰岛素抵抗型糖尿病胰岛素受体重症肌无力症乙酰胆碱受体多发性硬化症神经末梢钙（Ca2+）通道，脑肺肾综合征肺、肾小球基底膜IV型胶原自身溶血性贫血红细胞膜蛋白特发性血小板紫癜血小板膜蛋白（如gpllb/llla）原发性胆汁硬化线粒体（焦葡萄酸盐脱氢酶）溃疡性结肠炎直肠“脂蛋白”，直肠上皮细胞表面蛋白干燥综合征SS-A（Ro），SS-B(La)导管/线粒体/细胞核/甲状腺类风湿性关节炎IgG系统性红斑狼疮DNA,核蛋白,血液有形成分的抗原,凝血因子,IgG自身免疫病与自身抗原举例抗体介导的细胞毒作用抗体刺激靶细胞抗体中和作用与抗原形成免疫复合物后的损伤作用致敏宿主细胞或组织，导致补体活化、炎症病理性自身抗体造成机体组织病理损伤的机制抗体介导的细胞毒作用

抗体与细胞表面受体结合，过度刺激器官功能（Graves病）。抗体刺激靶细胞抗体中和作用

阻断受体与配体结合，抑制器官功能(重症肌无力)。

Normally,dietaryvitaminB12isabsorbedbythesmallintestineasacomplexwithintrinsicfactor(IF),whichissynthesizedbyparietalcellingastricmucosa.Inperniciousanaemia,locallysynthesizedautoantibodiesspecificforIF,combinewithIFtoinhibititsroleasacarrierforvitaminB12.与抗原形成免疫复合物后的损伤作用Immunofluorescencestudyimmunecomplexesinautoimmunedisease.Thererenalsectionscompareapatientwithsystemiclupuserythematosus(TypeIIIhypersensitivity)(1)andonewithGoodpasture’ssyndrome(TypeIIhypersensitivity)(2).Ineachcasetheantibodywasdetectedwithfluorescentanti-IgG.Complexes,formedinthebloodanddepositedinthekidney,formcharacteristic‘lumpybumpy’deposit(1).Theanti-basementmembraneantibodyinGoodpasture’ssyndromeformsanevenlayerontheglomerularbasementmembrane.由抗基底膜IV胶原自身抗体启动的免疫应答,导致肾炎和肺部出血。致敏宿主细胞或组织，导致补体活化、炎症自身致敏T淋巴细胞作为效应细胞可识别与攻击带有特异自身抗原的靶细胞。CD4T淋巴细胞与特异抗原结合可释放多种多样的具有不同效应功能的淋巴因子，辅助体液免疫或介导细胞免疫。CD8T细胞能够识别、杀伤和裂解带有相应MHCI类抗原-特异抗原肽复合物的靶细胞。二、自身反应性T细胞和自身免疫病Experimentalautoimmuneencephalomyelitis(EAE)canbeinducedbyinjectingratswithmyelinbasicprotein(MBP)incompleteFreund’sadjuvant(CFA).MBP-specificT-cellclonescanbegeneratedbyculturinglymph-nodecellsfromEAEratswithMBP.TheseTcellscanthentransferthediseasetonormalanimals.自身免疫病的相关因素一、免疫学因素二、内分泌因素和环境因素三、遗传因素一、免疫学因素1.自身免疫应答靶抗原的“暴露”或者形成2.微生物感染激活自身反应性淋巴细胞3.T-B细胞之间的旁路激活4.多克隆淋巴细胞的非特异性活化5.中枢耐受不全及免疫调节紊乱Inthediseasesympatheticophthalmia,traumatooneeyereleasesthesequesteredeyeantigensintothesurroundingtissues,makingthemaccessibletoTcells.Theeffectorcellsthatareelicitedattackthetraumatizedeye.,andalsoinfiltrateandattackthehealthyeye.Thus,althoughthesequesteredantigensdonitinducearesponsebythemselves,ifaresponseisinducedelsewheretheycanserveastargetsforattack.DamagetoanimmunologicallyprivilegedsiteSomesitesinthebodyareimmunologicallyprivileged.

隐蔽抗原的释放和自身抗原的改变均可导致新的自身抗原产生，从而打破免疫耐受。某些组织如脑和眼前房等位于解剖学上的特殊位置，不与免疫系统接触。但当创伤或炎症损伤使这些自身抗原暴露于淋巴组织，则可在局部诱导相应的T淋巴细胞活化，造成局部组织损伤(如交感性眼炎)。1.自身免疫应答靶抗原的“暴露”或者形成

微生物中的某些蛋白质成份或多肽可作为抗原或超抗原介导自身免疫反应，导致自身免疫病的发生，其可能的机制如下：某些病毒、自身抗原及淋巴细胞的转化修饰作用；病毒或细菌多肽抗原及免疫复合物在病变组织中的聚集；外源性抗原多肽通过分子模拟及“激发－链式反应”机制引起自身免疫损伤；非特异性激活多克隆T细胞导致发病。1)细菌内毒素可产生佐剂效应，打破自身耐受。2)炎症或药物也可修饰抗原蛋白，导致与自体蛋白的交叉免疫反应；某些微生物产物还可通过交叉反应造成自身免疫损伤。2.微生物感染激活自身反应性淋巴细胞

蛋白质大分子

氨基酸片段

氨基酸序列

微生物和人相似蛋白质分子片段巨大细胞病毒IE2

79~88

PDPLGRPDED

HLA-DR60~

69

VTELGRPDAE脊髓灰质炎病毒

VP270~79

STTKESRGTT乙酰胆碱受体176~185

TVIKESRGTK乳头状瘤病毒

E276~85

SLHLESLKDS胰岛素受体66~75VYGLESLKDL腺病毒E1B

384~395

LRRGMFRPSQCNa-麦胶蛋白206~217LGQGSFRPSQQNHIV-P24

160~167

GVETTTPS人IgG恒定区466~473

GVETTTPS麻疹病毒

P313~20

LECIRALK促肾上腺皮质激素18~25

LECIRACK麻疹病毒

P331~39

EISDNLGQE髓鞘碱性蛋白61~69

EISFKLGQE肺炎杆菌定氮酶186~194SRQTDREDEHLA-B27

70~78

KAQTDREDLNatureReviewsImmunology9:247-258,2009病毒感染激活自身反应性T细胞LCMV-gp转基因鼠（LCMV-gp表达于胰岛

细胞）

25%25%25%25%抗LCMV-gpTCR转基因鼠（T细胞表达转基因TCR）LCMV-gpTCRNonLCMV-gp/TCR

病毒感染

糖尿病超抗原激活T细胞机制来自细菌或病毒的超抗原（sAg）能同时与B细胞表面的MHCII类分子及TCRV

链结合；B细胞表面的MHCII类分子被化学物质、药物、金属离子或者某些氨基酸修饰，此时被修饰的MHC分子被T细胞当作新的（外来）抗原进行识别。3.T-B细胞之间的旁路激活4.多克隆淋巴细胞的非特异性活化

淋巴细胞增殖周期调控过程中任何环节上的差错都可能引起多克隆淋巴细胞的无序活化。造成多克隆淋巴细胞非特异性活化的原因可以分为“内因”和“外因”两种。内因是淋巴细胞自身的生长控制机制（如凋亡）紊乱，而外因则是各种淋巴细胞活化物质的作用。

非特异性刺激免疫系统，使T细胞产生非特异信号，并大量活化辅助性T细胞，导致多克隆B细胞的活化及产生多种抗体，发生自身免疫病。多克隆激活剂;表达异常增高的协同刺激因子;细胞因子。AIRE缺陷引起自身免疫性疾病的潜在机制

A.正常表达于髓质胸腺上皮细胞（mTEC）的自身免疫调节基因(AIRE），诱导组织限制性抗原（TRA）在mTEC“异位表达”，借助阴性选择清除能识别TRA的自身反应性T细胞克隆（auto-T），即使有auto-T未被清除进入外周，也被充分激活的调节性T细胞（Treg）所抑制，机体受到保护，不产生自身免疫病。B.AIRE基因突变，TRA表达下调，auto-T不能被阴性选择去除而大量激活并进入外周，直接或通过自身抗体（auto-Ab）作用于表达自身抗原的细胞和组织，引发自身免疫性多腺体综合症（

APS-1

）等自身免疫病。此时，Treg的激活受阻，也不能发挥对auto-T的抑制作用。NaïveT：初始T细胞。

AIRE,TRA

AIRE

TRA

naïveTauto-TTreg胸腺TRA+自身细胞TRA+自身细胞外周淋巴组织自身免疫性免疫性保护ABmTECnaïveTauto-TTreg自身免疫性多腺体综合症

AIRE正常表达5.中枢耐受不全及免疫调节紊乱TobiasManigoldetal.LancetInfectDis2007;7:804–13Possibleoutcomeofviralhepatitis,dependingonthekineticsofTreg-cellmigrationintotheliver.内分泌因素

自身免疫病易感性的另一个重要因素是患者体内的激素水平。性激素水平与免疫功能的调节密切相关，某些自身免疫病有较强的性别倾向(SLE)，大多与雌激素的水平有关;患者体内雄激素及其代谢产物水平明显降低(RA)等。2.内分泌因素和环境因素环境因素寒冷、潮湿、日晒、疲劳、吸烟及精神刺激均可能与自身免疫病的发生有关。Sexdifferencesintheincidenceofautoimmunedisease.

自身免疫性疾病多有家族史倾向，往往是宿主所携带的疾病易感基因（susceptibilitygene）与环境因素相互作用的结果。3.遗传因素与自身免疫病相关的MHC基因自身免疫病的其它易感基因参见表17-6与自身免疫病相关的MHC基因自身免疫病的其它易感基因SLE易感基因影响自身免疫病的可能机制自身免疫病易感基因可能在三个层次上影响自身免疫病的形成。第一，自身抗原特异性淋巴细胞的活化（如某些MHC和TCR基因）；第二，活化细胞的调节和抑制（如某些Fas亚型基因）；第三，靶器官定位和疾病的严重程度（如Fc受体和某些MHC基因基因）。

易感性个体

自身反应性淋巴细胞活化Sle1,Sap,C1q等

Sle2,Sle3,Fas,SHP-1等

自身反应性淋巴细胞的调节Foxp-3等

自身免疫性病理损伤肾炎

神经系统炎症关节炎

脉管炎

Sle6,Fc

RIII等

1.自身免疫应答造成病理损伤的机制

自身免疫反应既可由抗体介导，也可由T细胞介导，固有免疫系统也有可能成为自身免疫损伤的重要因素。自身免疫应答造成病理损伤的机制及常见自身免疫病机制靶部位疾病抗体阻断或失活相应受体乙酰胆碱受体磷酸酯-β2-糖蛋白I复合物胰岛素受体内因子重症肌无力抗磷脂综合征胰岛素抵抗综合征恶性贫血抗体刺激相应受体TSH受体（LATS）蛋白酶-3（ANCA）表皮钙连素、Desmoglein3Graves'病韦格纳肉芽肿寻常型天疱疮补体活化IV型胶原的α链肺肾综合征免疫复合物形成双链DNA等系统性红斑狼疮调理作用血小板GpIIbIIIaRh抗原，I抗原等免疫性血小板减少性紫癜溶血性贫血抗体依赖性细胞毒作用甲状腺过氧（化）物酶甲状腺球蛋白桥本氏甲状腺炎T细胞产生细胞因子类风湿关节炎多发性硬化胰岛素依赖型糖尿病细胞毒效应胰岛素依赖型糖尿病自身免疫性疾病的组织损伤机制TSH：甲状腺刺激激素；LATS：长活性甲状腺刺激因子；ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体。自身免疫病自身免疫应答产物超敏反应类型

病损特征肺肾综合症抗肾小球、肺泡基底膜IV胶原抗体II肾小球肾炎，伴蛋白尿、肺出血溶血性贫血抗红细胞膜蛋白抗体II溶血自身免疫性血小板减少性紫癜抗血小板膜蛋白抗体，如gpIIb/IIIa抗体II血小板破坏，减少重症肌无力抗神经肌接头处乙酰胆碱受体的抗体和自身致敏淋巴细胞II,IV乙酰胆碱受体破坏,神经冲动传递低下，肌无力类风湿性关节炎抗IgG抗体（类风湿因子）抗HSP致敏淋巴细胞？II,IV(?)关节炎症统性红斑狼疮抗DNA、核蛋白、各种血细胞膜抗原等抗体II,III血细胞减数,多部位(肾、关节、血管）炎症多发性硬化症抗髓鞘碱性蛋白之自身致敏T细胞IV脑脊髓炎症自身免疫性甲状腺炎抗甲状腺滤泡上皮细胞之致敏T细胞IV甲状腺炎甲状腺功能亢进抗TSH受体抗体其它甲状腺细胞分泌甲状腺素增加自身免疫应答产物造成病理损伤的机制二、常见自身免疫病举例胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)系统性红斑狼疮(SLE)类风湿关节炎(RA)胰岛素依赖性糖尿病

胰岛素依赖性糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus，IDDM)又称I型糖尿病，是自身免疫反应损伤胰岛

细胞的结果，自身免疫细胞识别的靶抗原包括胰岛素、谷氨酸脱羧酶和胰岛

细胞膜蛋白等。患者胰岛内有大量淋巴细胞浸润，胰岛

细胞表面表达HLAII类分子。此外在患者体内能测到抗胰岛素和抗胰岛

细胞的自身抗体。自身抗体系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）是自身免疫介导的以慢性免疫性炎症为突出表现的系统性自身免疫病，是典型的抗体介导的自身免疫病。SLE的血液检查异常主要体现在抗核抗体谱（ANAs）方面以及抗原-抗体复合物。

ANAs包括一系列针对细胞核中抗原成分的自身抗体。其中，抗双链DNA抗体和抗Sm抗体对SLE的诊断特异性最高。

不同患者的抗核抗体的特异性不同，所显示的核型亦不同。用患者血清做一抗，FITC标记的羊抗人IgG作二抗，在荧光显微镜下观察。类风湿关节炎(RA)

类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是以慢性进行性关节滑膜以及关节软骨坏损为特征的炎症性疾病，患病早期，关节肿胀、疼痛并伴有功能障碍。最典型的关节表现为晨僵、对称性小关节疼痛、肿胀及压痛，在易受摩擦的骨突起部位可见类风湿结节，最终发展为关节破坏和畸形。

RA患者血清中可出现多种自身抗