心律失常药物治疗

抗心律失常药物的临床应用中南大学湘雅二医院心内科李向平内容提要抗心律失常药物分类目前常用的药物及新药应用适应证及注意事项临床应用选择抗心律失常药物（AAD）的历史回忆1923年：奎尼丁用于房颤的复律50年代：普鲁卡因成为治疗室性心律失常的主要药物60年代：利多卡因广泛用于CCU心梗病人；同步化学合成了普萘洛尔、索他洛尔、维拉帕米、胺碘酮等抗心律失常药70年代：合成了普罗帕酮、英卡尼、氟卡尼等Ⅰ类药80年代：Ⅰ类药物发展达顶峰90年代：CAST研究发觉控制室早与死亡率分离，由此注意到抗心律失常药物的致心律失常问题，使既有抗心律失常药物（Ⅰ类药）地位下降，Ⅲ类药物的应用与开发成为研究热点AAD分类(VaughanWilliams分类)类别

作用通道和受体ADP或QT间期常用代表药物ⅠA阻滞INa++延长+奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺ⅠB阻滞INa+缩短+利多卡因、美西律、苯妥因ⅠC阻滞INa+++不变普罗帕酮、氟卡尼、莫雷西嗪Ⅱ阻滞β1

不变美托洛尔、艾司洛尔、阿替洛尔阻滞β1、β2

不变普萘洛尔、索他洛尔Ⅲ阻滞IKr

延长+++多非利特、索他洛尔阻滞IKr、激活INa-S延长+++伊布利特阻滞IKr、Ks延长+++

胺碘酮、决奈达隆、阿齐利特阻滞IK、交感末梢排空去甲肾延长+++溴苄胺Ⅳ阻滞ICa-L

不变维拉帕米、地尔硫卓其他开放IK缩短++腺苷阻滞Na/K泵酶缩短++洋地黄

注：IK＝延迟整流外向钾流，

INa-S＝慢钠内流AAD最新分类2023.10《Circulation》一篇系统性回忆文章根据最新的药物研究进展把心律失常药物扩大为0-VII8大类32种药物AAD最新分类-1【0类】HCN通道阻滞剂

伊伐布雷定【I类】电压门控钠离子通道阻断剂

Ia:

奎尼丁、阿义马林、丙吡胺Ib:利多卡因、美西律

Ic:普罗帕酮、氟卡胺Id:雷诺嗪【II类】自主神经克制剂和激动剂IIa：非选择性β受体阻滞剂：卡维地洛、普萘洛尔和纳多洛尔选择性的β1受体阻滞剂：比索洛尔、美托洛尔等IIb：非选择性的β-肾上腺素能受体激动剂，异丙肾上腺素IIc：毒蕈碱型M2受体克制剂：阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱IId：毒蕈碱型M2受体激动剂：氨甲酰胆碱、毛果芸香碱、乙酰甲胆碱、地高辛IIe：腺甘A1受体激动剂，腺甘和ATPAAD最新分类-2【III类】钾离子通道阻滞与开放剂IIIa:电压门控钾离子通道阻滞剂非选择性钾离子通道阻滞剂:氨巴利特、胺碘酮、决奈达隆HERG通道介导的迅速钾离子电流阻滞剂:多非利特、伊布利特、索他洛尔Kv7.1通道介导的慢速钾离子电流阻滞剂:延长动作电位恢复时间、有效不应期和QT间期（研究阶段，未上市）Kv1.5通道介导的超迅速钾离子电流阻滞剂:选择性延长心房的有效不应期，维纳卡兰Kv1.4和Kv4.2通道介导的短暂钾离子外向电流阻滞剂:替地沙米（房颤紧急复律上市申请中）IIIb:代谢依赖的钾离子通道开放剂:尼可地尔、吡那地尔IIIc:传送依赖的钾离子通道阻滞剂:BMS914392（上市申请中）AAD最新分类-3【IV类】钙离子触控调整剂IVa:膜表面钙离子阻滞剂非选择性的膜表面钙离子通道阻滞剂:苄普地尔L型钙离子通道阻滞剂:维拉帕米、地尔硫卓T型钙离子通道阻滞剂:临床未获批IVb:细胞内钙离子通道阻滞剂SRRyR2-钙离子通道阻滞剂:氟卡胺、普罗帕酮IP3R-钙离子通道阻滞剂:临床未获批IVc:肌浆网钙离子-ATP酶激动剂：临床未获批IVd:膜表面离子互换克制剂：临床未获批IVe:磷酸激酶和磷酸化酶克制剂：临床未获批AAD最新分类-4【V类】机械敏感性通道阻滞剂

氨茴酸【VI类】缝隙连接通道阻滞剂生胃酮一种原来治疗胃病的药物，待上市【VII类】上游靶向调整剂ACEI

降低心律失常发生基质ARB降低心律失常发生基质ω-3脂肪酸

降低心梗后心律失常他汀类

降低心梗后降低心律失常AAD最新分类-5内容提要抗心律失常药物分类目前常用的药物及新药应用适应证及注意事项临床应用选择奎尼丁（Quinidine）属ⅠA类药，具广谱抗心律失常作用，但因有较多的不良反应，使其应用受到限制近年来奎尼丁被成功地用于治疗特发性室颤、Brugada综合征（BrS）、短QT综合征（SQTS）及早期复极综合征等有关的多形性室速瞬时外向钾电流（Ito）过强是BrS患者发病的主要机制，奎尼丁是目前唯一能明显阻断Ito电流的药物，可有效预防BrS患者恶性心律失常的发作奎尼丁为J波综合征或特发性室颤救命药，但诸多国家短缺利多卡因（lidocaine）属ⅠB类药，治疗室性心律失常、终止AMI的VT有效，但对室上性心律失常无效AMI患者不推荐常规预防性应用：已经有20个以上的随机试验和多种荟萃分析，觉得在AMI中预防性应用，VF的发生降低，但死亡率上升多项临床试验证据表白下列情况胺碘酮疗效优于利多卡因：AMI伴血流动力学稳定VT，无脉搏VT/VF、心脏骤停复苏，慢性心衰并AF和VT终止VT/VF利多卡因不再是首选药物普罗帕酮（propafenone）为ⅠC类药，钠通道阻滞作用强，有广谱抗心律失常作用有负性肌力作用和促心律失常作用，在AMI和心功能障碍者中更常见，禁用于有明显器质性心脏病和BrS患者主要合用于无器质性心脏病和心功能正常者伴下列情况：终止阵发性室上速，房颤复律，室早、非连续性室速的治疗β受体阻滞剂（Betablockers,BBs)经过阻滞β受体，对抗交感活性，合用于下列与交感活性升高有关的心律失常，可改善患者的预后：AMI、心衰、围手术期、甲亢、体力和精神应激所致的心律失常控制AF的心室率，预防房颤复发降低阵发性室上速发作，减慢不恰当窦速的心率洋地黄过量引起的迅速心律失常、长QT综合征，二尖瓣脱垂引起的室性心律失常ACS、心梗后、缺血性心脏病、心衰并VT、SCD的预防常用制剂：普奈洛尔、美托洛尔、比索洛尔、艾司洛尔等胺碘酮(amiodarone)属Ⅲ类药，有广谱抗心律失常作用，尤其合用于器质性心脏病和/或心功能不全患者，但心外副作用多适应证：应严格掌握危及生命的室性心律失常：发生于明显器质性心脏病尤其伴心功能不全患者中的VT/VF的治疗和二级预防胺碘酮为首选其他药物控制无效或有禁忌时的迅速心律失常AF复律及窦律的维持，器质性心脏病伴阵发性房颤的防治用于ICD植入术后患者，降低恶性室性心律失常发作，以降低ICD放电钙通道阻滞剂

(calciumchannelblockers，CCBs)非二氢吡啶类（nondihydropyridine）：维拉帕米和地尔硫卓

经过阻滞Ｌ型钙通道（ICa-L），阻滞慢反应细胞的第2及第4位相Ca2+内流，减慢窦房结和房室结的传导，延长房室结有效不应期用于控制房扑及房颤的心室率，减慢窦律，终止阵发性室上速和某些特殊类型的室速(触发活动早期后除极所致)此类药物有负性肌力作用及冠脉和周围血管扩张作用，心功能不全时不宜选用洋地黄类（Digitalis）常用静脉注射制剂西地兰（cedilanid）和口服制剂地高辛（digoxin）可降低心房肌细胞的静息电位，减慢其动作电位0位相的上升速率，延长有效不应期，减慢传导速度；并能经过增长迷走神经张力而使心率变慢，延长房室结不应期，减慢房室结的传导速度主要用于房颤、房扑心室率的控制，心衰合并室上性心律失常（如房速、室上速）的治疗腺苷类涉及腺苷（adenosine）和三磷酸腺苷（ATP）可克制慢反应纤维Ca2+内流，阻滞或延缓房室结的前向传导，大剂量时可能阻滞或延缓旁道前向和逆向传导，其中ATP具有强烈增强迷走神经作用主要用于终止室上速抗心律失常新药一种新型离子通道活性III类抗心律失常药物2023美国室上速管理指南提议：对于预激合并房颤血流动力学稳定的患者静脉使用伊布利特（IC）1996年4月被美国FDA同意用于新近（0-90天）发生的连续性房颤和房扑的迅速复律伊布利特(ibutilide)2023ESC指南提议：伊布利特用于房扑或大折返房速（IB），逆向型AVRT或预激合并房颤（IIaB）伊布利特电生理作用的离子通道基础NaVMaxCaNa+-APDActionPotentialDurationQRSTQTSlowNa

IkrCaplateauJPharmacolExpTher,1998；286(1):9-22CardiovascPharmacol,1995；25,336-340

克制III相快激活延迟整流钾电流(Ikr)增进平台期(经过L型Ca通道的)缓慢内向Na电流增进平台期内向Ca内流延长心房、心室和预激显性和隐性旁路的APD及ERP对QT间期的影响与剂量呈正有关对QRS波无影响对电机械收缩无影响化学构造类似于胺碘酮但不含碘，摒除了碘有关不良反应，于2023年相继在美国和欧洲上市电生理特征与胺碘酮相同，对钠、钾、钙离子通道和β受体等都有阻滞作用；可延长心肌动作电位时程，减慢房室传导速率，减慢窦性心律；同步还具有明显的负性肌力作用适应证限于心脏无明显构造异常、冠心病和稳定性心衰（NYHA心功能Ⅰ/Ⅱ级）的房颤转复后窦性心律的维持；不能用于严重心功能不全患者，也不作为永久性房颤的减慢心率治疗决奈达隆(dronedarone)

维纳卡兰（Vernakalant）为选择性心房多通道阻滞剂，它的主要靶点是超迅速激活钾电流(IKur)，也能阻滞瞬时外向钾电流（Ito）和快钠通道电流(INa)，对Ikr和Iks有轻微阻滞作用。2023年在欧盟上市。Ikur为心房肌复极电流，在心房肌分布密度较高。心房INa对维纳卡兰的敏感性也比心室INa高，所以维拉卡兰对心房有选择性作用FDA推荐静脉注射用于房颤复律，对于不不小于7天的房颤，静注维纳卡兰的复律成功率61％（抚慰剂为5％，p<0.05）尼非卡兰（Nifekalant）新型III类抗心律失常药物，2023年我国同意上市单纯的钾离子通道阻滞剂，主要阻断迅速延迟整流钾电流（Ikr），较高浓度（10µM）时，可阻滞瞬时外向钾电流（Ito）和内向整流钾电流（Ik1）。延长心房和心室肌细胞的动作电位时程和有效不应期，心电图上体现为QT间期的延长，尤其对多种折返性心律失常效果明显适应证：其他药物无效或不能使用的情况下危及生命的室速及室颤2023注射用盐酸尼非卡兰临床应用中国教授共识伊伐布雷定（Ivabradine）合用于：窦性心律且心率≥75次/分、伴有心脏收缩功能障碍的NYHAⅡ～Ⅳ级的慢性心力衰竭患者，与原则治疗涉及β-受体阻滞剂联合用药，或者用于禁忌或不能耐受β-受体阻滞剂治疗时不合适窦速体位性心动过速和慢性局灶性房速（2023ESC指南新增为IIb类）第一种窦房结If电流选择特异性克制剂，2023年4月29日获批在中国上市JGenPhysiol.2023;120:1-13.关闭开放克制Na+K+伊伐布雷定选择性阻断f通道

发挥减慢窦性心率的治疗作用0mV-40mV-70mV伊伐布雷定降低窦房结4期

动作电位自发除极曲线的斜率BrJPharmacol.1994May;112(1):37-42.伊伐布雷定单纯减慢心率细胞外细胞内f通道窦房结细胞f电流(If)是超极化激活的Na+-K+内向离子流，控制着心肌细胞连续动作电位的间隔，使舒张期曲线趋向阈电位斜率内容提要抗心律失常药物分类目前常用的药物及新药应用适应证及注意事项临床应用选择2023年2月，EHRA、ESC心血管药理学工作组共同公布了“抗心律失常药物的临床使用和临床决策共识”，内容涉及：开启AAD治疗的决定和随访AAD分类和药理学AAD的监测个体化用药提议AAD用于预防高危患者的心源性猝死AAD作为辅助治疗以及安全性问题等2023EHRA/ESC共识：目前AAD的适应证有限推荐可推荐不推荐不同步使心功能恶化（如频发室早）

在ICD患者中，预防频繁电击或电风暴不应该为了防止口服抗凝药，而使用ADD治疗心动过速使心功能恶化2023EHRA/ESC共识对有基础心脏病患者AAD治疗的个体化提议因为负性肌力作用和其他副作用，AAD的耐受性差，而且缺乏有效性和安全性的证据，所以对于先天性心脏病（尤其是复杂性先心病）患者，AAD的使用仅限于有选择的病人。2023EHRA/ESC共识对于妊娠妇女AAD治疗的个体化提议2023EHRA/ESC共识ADD预防高危患者的心源性猝死（SCD）2023EHRA/ESC共识

AAD的安全性问题2023EHRA/ESC共识致心律失常风险管理流程认识和拟定药物所致的心律失常立即终止有关药物辨认和纠正（假如可能）有关的危险原因动作电位延长药（IA类或III类）洋地黄中毒轻度：补钾+临床观察重度：洋地黄特异性拮抗剂钠通道阻滞剂有关致心律失常*有关危险原因涉及“不可变化”的危险原因（如女性、高龄、肾或肝功能不全、潜在的构造性/缺血性心脏病、既往离子通道病）和“可变化的”危险原因（如低钾、低镁血症、高药物剂量/浓度、迅速静脉给药、心动过缓、QT间期延长、QT间期离散度）硫酸镁加紧心率(异丙或起搏)纠正低血钾（K+>4.5mEq/L)碳酸氢钠Β受体阻滞剂或其他房室结阻滞药2023EHRA/ESC共识内容提要抗心律失常药物分类目前常用的药物及新药简介应用适应证及注意事项临床应用选择房性早搏和非连续性房性心动过速高2023EHRA/ESC共识2023EHRA/HRS/APHRS室性心律失常教授共识室性心律失常的诊治要点对于全部室性心律失常患者应进行12导联心电图与超声心动图检验，以评估是否存在涉及遗传性或取得性心肌病变在内的心脏基础疾患对于部分患者，尤其是体现为连续性心律失常者，可考虑进行磁共振、负荷心肌灌注显像，以明确是否存在构造性心脏病若患者的临床体现或心律失常类型提醒冠心病时，应进行心肌缺血方面的检验室性心律失常的诊治要点对于存在明显器质性心脏病的非连续性心律失常患者（尤其是有晕厥、晕厥前期或连续性心悸等临床体现者），应考虑进行有创性电生理检验若无禁忌证，既往发生心肌梗死的患者或左心室功能下降的患者所伴发的非连续性室性心律失常，应选用β受体阻滞剂无器质性或遗传性心脏病且无明显临床症状的室性早搏一般无需药物治疗；若非连续性室性心律失常患者临床症状明显，尤其是影响生活质量时，可考虑应用β受体阻滞剂试验性治疗2023EHRA/HRS/APHRS室性心律失常教授共识经过足量β受体阻滞剂或非二氢吡啶类CCB治疗仍有症状性非连续性室性心律失常的患者，可考虑其他抗心律失常药物治疗，以改善心律失常有关症状临床症状明显或左心室功能下降且无其他原因可循者，导管消融治疗可能对非连续性室性心律失常频繁发作所致的临床症状或左心室功能下降有改善作用心衰患者所伴发的非连续性心律失常应以病因治疗为主。在植