高尿酸血症现代认识及防治策略

高尿酸血症现代认识及防治策略汇报内容高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述23高尿酸血症的治疗目标及意义4

降尿酸药物的分类及药物特点55

非布司他的临床研究OHNNHNNHOOUrate

Na+

O¯OHNONHNHN尿酸尿酸是嘌呤代谢的终末产物外源性尿酸肾脏排泄600mg/日内源性尿酸80%20%每天产生750mg尿酸池(1200mg)肠内分解200mg/日进入尿酸池60%参与代谢（每天排泄约500~1000mg)2/31/3尿酸的来源及排泄

尿酸代谢的进化1.动物越高级，血尿酸水平越高（1）鼠类正常血尿酸浓度1-2mg/dL（2）人类正常血尿酸浓度约5-6mg/dL2.原因如下：（1）高级灵长类动物尿酸氧化酶基因失活（2）高级动物进化出肾脏尿酸重吸收功能哺乳动物尿酸代谢的进化尿酸尿酸氧化酶尿酸氧化中间产物H2O2H2O+O2尿囊素+CO2尿酸氧化酶代谢通路，是哺乳动物尿酸代谢的主要通路，该通路的失活，将引起血尿酸急剧升高，导致动物死亡。尿酸氧化酶基因敲除小鼠尿酸的变化8周龄C57/BL6尿酸氧化酶基因敲除小鼠ES细胞基因打靶质粒正常小鼠血尿酸320umol/L

血尿酸120umol/L肾小球：100%滤过近端肾小管起始部S1段：滤过的尿酸

98-100%主动重吸收近端小管曲部S2段：重吸收的尿酸50%分泌到肾小管管腔中近端小管的直部S3段：分泌到管腔中的尿酸40％-44％二次重吸收4个步骤经肾小球滤过的的尿酸仅有6-10%随尿液排出体外高级哺乳动物尿酸代谢的进化肾脏尿酸排泄四部件模式，是维持哺乳动物尿酸高水平的关键为适应环境的需要，高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高

人类尿酸代谢的进化尿酸氧化酶基因的失活及生活方式和饮食结构的变化是人类尿酸升高的重要原因1.尿酸是人体内最强大的还原性物质，其还原作用强于维生素C,

是灵长类动物寿命长于其他脊椎动物的重要原因。2.尿酸在免疫调节和抑制肿瘤发生方面发挥重要作用。血尿酸水平低于120umol/L时，机体易衰老，易发生自身免疫性疾病

及肿瘤。3.在低盐状态下，尿酸是维持血压正常的重要物质。4.尿酸通过清除体内许多有害的化合物，阻断动脉粥样硬化的

发生和发展。5.尿酸提高智力。尿酸的生理功能汇报内容

高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述23高尿酸血症的治疗目标及意义4

降尿酸药物的分类及药物特点55

非布司他的临床研究高尿酸血症的病因尿酸生成过多尿酸排泄减少外源性嘌呤内源性嘌呤HUA分型根据Cua/Ccr比值,HUA分型如下：（1）生成过多型：Cua/Ccr>

10%（2）排泄不良型：Cua/Ccr<

5%（3）混合型：

Cua/Ccr：5%~10%Cua=尿尿酸*每分钟尿量/SUA高尿酸血症患者中，尿酸排泄减少占90%，生成过多占10%。尿酸生成过多的病因外源性尿酸合成增加内源性尿酸合成增加高嘌呤饮食、肥胖及胰岛素抵抗是尿酸生成过多的主要原因。内源性尿酸生成增加相关基因过度的细胞凋亡尿酸产生增加

嘌呤代谢异常

其他肾脏尿酸排泄减少的病因继发性因素原发性因素肾脏尿酸排泄相关基因模式图

原发性肾脏尿酸排泄减少相关基因尿酸分泌相关基因尿酸重吸收相关基因

其他我国HUA患病率逐年上升目前中国高尿酸血症患者达1.2亿，痛风患者约1700万！朱深银,周远大,杜冠华,医药导报2006年8月第25卷第8期·803-805；邵继红,徐耀初,莫宝庆,等.《痛风与高尿酸血症的流行病学研究进展》.疾病控制杂志,2004,8(2):152-154.2004和2009年课题组对山东沿海常驻居民（2004年：5004人，2009年:6382人）进行了2次大规模原发性高尿酸血症和痛风流行病学调查。山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查我们的研究结果山东沿海HUA患病率山东沿海痛风患病率山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果TheJournalofRheumatology,2008,35:1859-64RheumatolInt.2013,33(3):705-10我们的研究结果汇报内容高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述23高尿酸血症的治疗目标及意义4

降尿酸药物的分类及药物特点55

非布司他的临床研究HUA的治疗路径高尿酸血症痛风治疗路径痛风症状/体征CV危险因素或CV及代谢性疾病SUA>420μmol/L(男)SUA>360μmol/L(女)SUA>540μmol/L420（男）360(女)SUA<540μmol/L生活指导3-6个月生活指导+降尿酸治疗每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目标：SUA<360μmol/L(痛风者<300μmol/L)无效有无有无降尿酸药物治疗起点及治疗目标56789有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗所有对象开始治疗初级治疗目标最终治疗目标单位：mg/dl有痛风，开始治疗

随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加血尿酸是决定痛风发病的主要因素。当血尿酸≥6mg/dl，发生痛风的危险明显升高，血尿酸≥8mg/dL时，痛风累计发病率迅速上升。血尿酸<420umol（7mg/dL）时痛风发作的平均年龄为55岁血尿酸≥540umol（9mg/dL）时发作的平均年龄为39岁RoddyandDohertyArthritisResearch&Therapy2010,12:223发生痛风的相对危险痛风累计发病率入选267例有过＞1次发作史的痛风患者，调查其血尿酸水平和痛风复发率的关系后发现，血尿酸＜300μmol/L患者痛风复发率不到10%，而血尿酸＞540μmol/L的患者复发率将近80%，是＜300μmol/L患者的8倍。ArthritisRheum2004;51:321–5.

随血尿酸水平降低，痛风复发率明显降低尿酸持续达标促进痛风石溶解将血尿酸长期控制在＜6mg/dL的目标下，痛风石可以溶解。“尿酸持续达标”是痛风防治的关键。ShermanM,etal,AdvDrugDelivRes,2008高尿酸血症是CKD的重要危险因素来自全国流行病学调查ZhangL,WangF,WangL,etal.TheLancet,2012,379(9818):815-822.慢性肾病发病率

高尿酸血症显著增加慢性肾病的发病率

（Kaplan-Meier曲线分析）

时间（月）BMCNephrology.2011;12:31.早期降尿酸治疗预防肾病的发生Kanbey等入选48例肾功能正常的HUA患者和21例尿酸正常者，给予HUA者降尿酸药物治疗3个月，发现与治疗前相比，经过降尿酸治疗的患者肌酐浓度明显下降，此外患者血压，肾小球滤过率以及CRP浓度也有明显改善。肌酐（mg/dL)InternationalUrologyandNephrology.2007;39(4):1227-1233.降尿酸延缓肾病发展入选51例肾功能不全的HUA患者，经过一年治疗后发现，联合降尿酸组血肌酐增长率降低50%；降尿酸治疗能缓解肾病发展进程，维持患者肾功能稳定。AmJKidneyDis.2006;47:51-59汇报内容高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述23高尿酸血症的治疗目标及意义4

降尿酸药物的分类及药物特点55

非布司他的临床研究降尿酸药物抑制尿酸生成的药物：黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤类：别嘌醇、羟基别嘌醇非嘌呤类：非布索坦促进尿酸排泄的药物促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆（立加利仙）新型促尿酸排泄药：URAT1抑制剂促进尿酸分解的药物——尿酸氧化酶降尿酸药物种类HUA的饮食治疗

荟萃分析显示，严格饮食治疗大约可以使血尿酸降低70~90μmol/L。2.严格的饮食控制难以长期坚持。

1.CurrOpinRheumatol,2011,23:192-202;2.NEnglJMed,2004,350:1093-1103饮食治疗是降尿酸的基础治疗，但难以使尿酸长期达标。别嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidase）抑制剂于1966年获得美国FDA批准，是过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物相关研究获得1988年诺贝尔生理学和医学奖

别嘌呤醇价格低廉，历史长从“源头”控制尿酸可用于肾结石、肾功能不全的患者在西方，长期作为首选药物

别嘌醇的特殊地位

1.主要发生在最初使用

的几个月内。2.包括:(1)重症多形红斑(2)大疱性表皮坏死松解(3)剥脱性皮炎等，最常见的是剥脱性皮炎(4)在美国发生率是1：1000(5)死亡率达20%~25%别嘌呤醇引起的超敏反应别嘌呤醇应用中注意事项1.HLA-B*5801是引起Allopurinol过敏反应的高风险基因(OR=3.94)，汉族人携带该基因型频率高，在使用前最好检测该基因。2.Ccr<15ml/min时禁用。3.尽量不与氨苄西林,阿莫西林,噻嗪类利尿剂或ACEI合用，以降低过敏风险。4.肾功不全者，参照GFR选择剂量。5.合用硫唑嘌呤者,应将硫唑嘌呤减至正常量的1/4,防骨髓抑制。

中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率应用PCR测序分型法(sequencing-basedtyping，PCR-SBT)对中国北方汉族560名痛风患者HLA-B*5801的检测结果显示，HLA-B*5801突变阳性率为10.5%，在目前报道的各种族中仅次于韩国。SFDA要求别嘌醇新版说明书改版以上是新版说明书在上方最醒目的位置用黑框框出的警示别嘌呤醇不良反应信息通报2013年10月21号国家食品药品管理局发布了第57期《药品不良反应信息通报》，提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。2012年1月1日至12月31日，国家药品不良反应检测中心共收到別嘌呤醇不良反应/事件病例报告485例，超敏反应病例报告140例（6‰）。

1.苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸药物。2.其代谢产物6-羟基苯溴马隆有生物活性，半衰期为30小时，主要由肾脏排出体外。3.达标率高、副作用少。4.偶有胃肠道反应，皮疹等，罕见肝功能损害。5.该药可与别嘌呤醇或非布索坦联合应用。6.与华法林、阿司匹林、吡嗪酰胺间存在相互影响。

苯溴马隆

苯溴马隆的特点1.治疗前2周应大量饮水（每日饮水量>1.5升）及碱化尿液，促进尿酸排泄，预防尿路结石；2.

严重肾结石患者禁用；3.血肌酐水平>356umol/L或内生肌酐清除

率<20ml/min时禁用；4.肾积水、多囊肾、海绵肾等导致尿液排出障碍的疾病禁用；5.嘌呤代谢酶的异常、血液病或体重急剧

下降引起的尿酸大量产生或过度排泄时相对禁忌。苯溴马隆应用中注意事项苯溴马隆作用部位非布司他非布司他1.非布司他是痛风患者降尿酸一线用药。2.通过肝脏代谢为非活性物质，49%通

过肾脏排泄、45%经过粪便排泄。3.特别适合于痛风性肾病患者。4.最常见不良反应为腹泻、恶心、皮疹及肝功能异常，偶见房室传导阻滞和房颤。5.与硫唑嘌呤和巯嘌呤间存在相互影响，接受硫唑嘌呤和巯嘌呤的患者禁用。

非布司他的特点兼有促尿酸排泄的药物氯沙坦在降压的同时，使血尿酸进一步下降7-15%非诺贝特在降甘油三酯的同时,可促进尿酸排泄，使血尿酸降15~30%阿托伐他汀在降胆固醇和甘油三酯同时,使血尿酸进一步下降6~10%

其他降尿酸药物尿酸酶：可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低SUA水平。生物合成的尿酸氧化酶，主要有：

（1）重组黄曲霉菌尿酸氧化酶(rasburicase)，又名拉布立酶，目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者（2）聚乙二醇化重组尿酸氧化酶(PEG-uricase)，主要用于重度HUA、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者（3）培戈洛酶（Pegloticase），一种聚乙二醇化尿酸特异性酶，已在美国和欧洲上市，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积，在欧洲获得治疗痛风石性痛风患者。目前在中国尚未上市。降尿酸药物间的联合应用非布司他别嘌呤醇苯溴马隆氯沙坦非诺贝特阿托伐他汀培戈洛酶

HUA的伴发症糖尿病冠心病肾功能不全中风痛风性关节炎高血压脂代谢紊乱脂肪肝痛风患者的伴发病情况TheAmericanJournalofMedicine,Vol125,No7,July2012：679-687美国2007-2008年全国健康营养调查结果（注：5707例痛风患者，年龄>20岁）高血压2期以上CKD肥胖糖尿病肾结石心梗心衰脑卒中80%70%60%50%40%30%20%10%0%74%71%53%26%24%11%美国痛风患者伴发病情况14%10%（注：6400例痛风患者，年龄>20岁，结果尚未发表）痛风患者的伴发病情况山东省痛风病临床医学中心调查结果1.复方降压片2.复方罗布麻3.北京降压零号4.双氢克尿噻5.速尿6.利尿酸钠7.珍菊降压片8.寿比山9.心得安10.尼福达11.美卡素12.海捷亚13.尼莫地平14.所有含利尿剂的复方降压药物15.阿司匹林

减少肾脏尿酸排泄的常见药物16.大剂量维生素C17.喹诺酮类抗生素如诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等18.青霉素类和头孢菌素类药物19.洛伐他汀20.胰岛素21.优降糖、达美康等降糖22.抗结核药23.左旋多巴24.静脉注射硝酸甘油

减少肾脏尿酸排泄的常见药物汇报内容高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述23高尿酸血症的治疗目标及意义4

降尿酸药物的分类及药物特点55

非布司他的临床研究

2004年初在日本申请上市

2008年10月欧洲EMEA

上市

2009年2月美国FDA批准上市

2012ACR指南推荐高尿酸血症治疗一线用药。非布司他

非布司他（Febuxostat）由日本帝人公司研发，为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂美国FDA批准的适应症用于痛风高尿酸血症治疗痛风性肾病的首选药物高尿酸血症、痛风患者药物治疗的一线用药欧洲指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择非布司他，也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有不同于别嘌醇的作用机制，对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说，剂量不需改变非布司他40mg对80mg和120mg均有长效HamburgerM,etal.PostgradMed.2011Nov;123(6Suppl1):3-36.2011年EULAR指南建议：美国指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择KhannaD,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2012Oct;64(10):1431-46.2012年ACR指南建议：推荐非布司他作为痛风患者的一线降尿酸疗法（ULT）药物PNP：嘌呤核苷磷酸化酶-参与嘌呤代谢产生鸟嘌呤OMPDC：乳清酸核苷酸脱羧酶-参与嘧啶代谢合成DNAXO：黄嘌呤氧化酶-产生尿酸

作用机制对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制→不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢→不良反应↓

非布司他不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤合成过程嘧啶合成过程次黄嘌呤黄嘌呤尿酸别嘌醇非布司他PNP:嘌呤核苷磷酸化酶XO:黄嘌呤氧化酶XO:黄嘌呤氧化酶(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)OMPDC:乳清酸核苷酸脱羧酶同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)→高效抑制，具有强力降低尿酸的作用；

小剂量即可发挥较高活性，相对安全。→对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂还原型XO氧化型XO黄嘌呤氧化酶XO非布司他(-)(-)别嘌醇(-)钼蝶呤中心自氧化

作用机制药代动力学

吸收：生物利用度47%。食物不影响其降血尿酸效果

分布：血浆蛋白结合率99.2％

半衰期

：5～8h

代谢：药物主要经肝脏代谢

排泄：非布司他通过肝脏和肾脏途径进行消除。代谢后的非活性物质49%通过肾脏排泄、45%经过粪便排泄，属于多途径排泄别嘌呤醇肝脏肝脏非布司他肾脏尿中排泄粪中排泄尿中排泄肾脏排泄路径：别嘌呤醇是在肝脏代谢后成为活性产物-羟基嘌呤，只通过肾脏排泄，是单途径排泄。所以，肾功能不全的患者需要调整剂量。排泄路径：非布司他是在肝脏代谢后成为非活动产物，通过胆汁和肾脏排泄，是多途径排泄。包括粪便和尿，所以轻、中度肾功能不全患者，无需调整剂量。非布司他随机,双盲，多中心研究非布司他-II期临床试验Beckeretal.ArthritisRheum.2005;52:916-923.非布司他，一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂：——随机,双盲，28天，多中心研究非布司他vs

安慰剂153例尿酸值≥8.0mg/dL的痛风患者非布司他组（40，80或120mg）安慰剂组主要考察其治疗痛风的安全性和有效性非布司他强效降低血尿酸非布司他各剂量组VS安慰剂组，均有显著性差异(P＜0.001)每次随访时尿酸值＜6.0mg/dl的患者比例非布司他各剂量组.安慰剂组FOCUS研究–II期临床试验116例痛风患者为期5年的开放性研究考察非布司他治疗期间维持尿酸水平＜6.0mg/dl情况FOCUS—FebuxostatOpenLabelofUrate-LoweringEfficacyandSafety67应用非布司他持久控制血尿酸、痛风不再发作非布司他80mg或120mg/d时，93%患者维持UA<6.0mg/dl5年后痛风不再发作大部分患者痛风结节溶解FACT研究–III期临床试验非布司他对痛风石的影响——与别嘌呤醇对照研究对象：760例，其中156例有痛风石，血尿酸水平≥480umol/L随机分为3组：-别嘌呤醇300mg组-非布司他80mg组-非布司他120mg组随访52周69非布司他比别嘌呤醇组痛风石缩小更显著

痛风石的缩小程度（%）SusanP,Febuxostat:ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout.TheAnnalsofPharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194

注：*P<0.05，**P<0.01APEX研究–III期临床试验评价非布司他的临