脑血管痉挛的发病机制及治疗进展

脑血管痉挛的发病机制及治疗进展

0患者死亡率及研究进展颅内sah的发病率约为10万人/年。随地域不同,其发病率亦有差异。我国发病率相对偏低,约为2.0/10万人口/年,而在日本、芬兰等国家则偏高,约为25/10万人口/年。动脉瘤性SAH高发年龄为50～55岁,2/3的患者为女性。该病起病迅速,20%的患者到达医院前已经死亡,总死亡率高达50%。即使得到及时治疗,仍仅有少数患者具有良好预后。SAH的高死亡率由于多种因素所致,包括早期脑损伤、动脉瘤再出血、CVS等。CVS的治疗一直是SAH研究领域的热点,动物实验中有多种抗CVS药物具有成功的治疗效果,但最终用于临床者却很少。clazosentan(又名Ro61-1790、VML-588、AXV-034)为一种内皮素受体竞争性拮抗剂,于1997年成功应用于狗CVS模型,2008年完成Ⅱ期临床试验(CONSCIOUS-1),目前该药已进入Ⅲ期临床试验(CONSCIOUS-2)。1抗eta和claze采用的治疗1988年Yanagisawa等从猪的主动脉内皮细胞中分离纯化出一种21个氨基酸的小肽,具有强烈的缩血管作用,后证实为内皮素(endothelin,ET)。现已发现在哺乳动物的心血管系统中广泛存在3种ET,即ET-1、2、3,通过和内皮素受体结合而实现生物学效应。内皮素受体包括2种,即A型(ETA)和B型(ETB)受体,都是G蛋白偶联的细胞膜受体,其中ETA广泛存在于血管平滑肌、心肌、成纤维母细胞、神经元及胶质细胞中,介导血管收缩和细胞增殖分化。已有研究证实,ET在SAH后CVS的发病过程中起重要作用。在SAH动物模型和SAH患者中,血液和脑脊液中ET的含量明显增高。另有20余篇基础研究报道发现,在大鼠、兔、狗和猴的SAH模型中,拮抗ET能够缓解CVS。在早期的研究中,Roux等在体外培养多种表达ETA和ETB的细胞,再用clazosentan干预,发现clazosentan与ETA的结合能力是与ETB结合能力的1000倍。同时观察去甲肾上腺素预处理的大鼠主动脉,clazosentan具有明显的扩血管作用。观察clazosentan对血压的影响发现,按10mg/kg给大鼠静脉注射clazosentan,对平均动脉压无明显影响,但对于高血压大鼠(DOCA-salthypertensiveconsciousrat),clazosentan则具有降血压效应,并具有剂量依赖性。clazosentan对狗SAH模型具有治疗作用,用剂量分别为4mg/(kg·12h)和10mg/(kg·12h)静脉注射,结果提示高剂量clazosentan能够完全消除CVS。Sato等用颅脑外伤和缺血性卒中模型研究clazosentan的作用,发现clazosentan能够减少大脑皮层中神经元的损伤程度,下调小脑反应性胶质细胞的数量,但对小脑浦肯野细胞的死亡无明显效果。在大脑中动脉闭塞(middlecerebralarteryocclusion,MCAO)模型中,clazosentan能够改善大脑微循环的血流灌注,减低脑梗死的面积,在缺血性脑损伤中具神经保护作用。虽然在脑外伤和脑缺血模型的初步研究中clazosentan都显现一定的神经保护作用,但未经进一步临床试验研究证实。目前在SAH的研究中,clazosenta已由基础研究转入临床试验。2不同剂量claze部分的对正常血压的影响clazosentan通过竞争性结合ETA抑制内皮素的缩血管效应,出现扩张血管的作用,因而其可能影响全身血压和各脏器的血流灌注。Vuurmans等以健康志愿者作为研究对象,发现静脉给予clazosentan[2.5ng/(kg·min)可降低肾脏的血流灌注,减少肾小球滤过率,血压下降约5mmHg(1mmHg=0.133kPa),各剂量之间无统计学差异。vanGiersbergen等的试验也观察了clazosentan对健康志愿者血压的影响,6名健康志愿者给予静脉持续泵入clazosentan,其中4例剂量分别为3、10、30、60mg/h持续3h,第5例给予60mg/h持续6h,第6例给予30mg/h持续12h。结果发现,clazosentan对正常血压的影响与剂量无明显相关,各不同剂量引起的收缩压下降均约为8mmHg。不同人种间clazosentan对血压的影响无显著差异,对6例高加索人和6例日本人分别静脉泵入clazosentan1、5和15mg/h,持续4h,结果表明收缩压和舒张压均在给药后3～7h下降约10mmHg,在停药12h后恢复至正常水平,两种人种对clazosentan的反应无明显差别,3种剂量之间也无明显差别。目前,尼莫地平广泛用于SAH患者的治疗,vanGiersbergen等比较了尼莫地平和clazosentan对正常健康志愿者血压的影响,12例志愿者分别给予尼莫地平(15mg/h)或clazosentan(0.2mg/kg·h)治疗48h,结果提示两者对血压的影响无明显差别,平均动脉血压将降低约9mmHg。vuurmans等报道了健康志愿者静脉注射clazosentan后的血药浓度,静脉给予0.05、0.2、0.4mg/kg·h后,血药浓度分别为91±5、383±16、752±29ng/ml。vanGiersbergen等报道6名健康志愿者给予clazosentan静脉泵入3、10、30、60mg/h持续3h,60mg/h持续6h,以及30mg/h持续12h的药代动力学数据,发现静脉给药2～3h后clazosentan达到稳定的血药浓度,上述6种剂量的血药浓度为85～1860ng/ml,药物半衰期为2h,85%的药物经胆汁从肠道排出,15%通过肾脏从尿液排出。3两组cvs比较Vajkoczy等首次报道了clazosentan的临床Ⅱ期a阶段的试验结果。该研究分为两部分,第一部分纳入34例动脉瘤破裂患者,Fisher分级≥3级,Hunt-Hess分级为Ⅲ或Ⅳ级,随机分为两组,安慰剂组18例,治疗组16例,治疗组静脉给予clazosentan[0.2mg/(kg·h)],于SAH后第8天应用经颅多普勒(TCD)或者脑血管造影(DSA)对患者的CVS程度进行评估,结果提示治疗组CVS发生率为40%,显著低于安慰剂组88%(P=0.008),痉挛程度明显下降(P=0.012)。在第一部分研究的34例患者中,19例存在CVS(安慰组12例,治疗组7例)的患者进入第二部分研究,静脉给予clazosentan(0.4mg/kg·h)持续12h,然后以0.2mg/kg·h维持至SAH后第14d,分别对患者进行DSA和CT检查,评估脑梗死和CVS的程度,DSA检查结果提示clazosentan可明显缓解CVS,但脑梗死的发生率两组间无明显差异(安慰剂组44%,治疗组15%,P=0.130)。该研究同时评估了clazosentan的安全性,与安慰剂组相比,低血压、感染、贫血及其他系统并发症的发生率无明显差别。4治疗与gos预后比较CONSCIOUS-1(clazosentantoovercomeneurologicalischemiaandinfarctionoccurringaftersubarachnoidhemorrhage,即clazosentan防止蛛网膜下腔出血后的神经缺血和梗死研究组)纳入413例破裂动脉瘤患者,标准为:①DSA确诊为破裂动脉瘤;②年龄17～70岁;③SAHWFNS分级1～4级;④CT提示弥漫性SAH。随机分为安慰剂组(n=96)、clazosentan1mg/h组(n=108)、5mg/h组(n=111)、15mg/h组(n=98),各治疗组均静脉泵入clazosentan,持续14d,治疗过程中,允许使用口服尼莫地平和3H疗法,但不允许静脉使用各种钙离子拮抗剂、其他内皮素受体拮抗剂、抗纤溶药或溶栓剂。应用DSA或TCD检查CVS的变化,CT扫描了解颅内情况变化,记录各组病死率和病残率,并进行GOS预后评分。观察的并发症包括低血压、贫血、肺水肿、急性呼吸困难综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)、胸腔积液和肺炎的发生率。结果提示,各组中/重度CVS发生率分别为66%(安慰剂组)、41%(1mg/h)、37%(5mg/h)、18%(15mg/h)。与安慰剂组相比,治疗组CVS发生率明显下降(P<0.02)。病死率和病残率方面,各组之间无显著差异,病死率分别为4%(安慰剂组)、4%(1mg/h)、8%(5mg/h)、7%(15mg/h);病残率分别为31%(安慰剂组)、37%(1mg/h)、31%(5mg/h)、38%(15mg/h)。CT证实与CVS相关的脑梗死发生率分别为19%(安慰剂组)、13%(1mg/h)、9%(5mg/h)、5%(15mg/h),两组间虽无显著差异,但治疗组的发生率呈低走向。迟发性缺血性神经功能障碍(delayedischemicneurologicaldeficit,DIND)的发生率分别为24%(安慰剂组)、19%(1mg/h)、17%(5mg/h)、12%(15mg/h),无统计学显著差异,但治疗组同样呈低走向趋势。发病12周以后各组之间的GOS预后评分无显著差异,重残或死亡的比率分别为22%～42%(安慰剂组)、18%～36%(1mg/h)、19%～37%(5mg/h)、25%～45%(15mg/h)。并发症方面,安慰剂组和各治疗组之间无显著差别,但低血压、贫血和肺水肿等发生率在治疗组中略高。5dind治疗CONSCIOUS-1于2008年11月发表于Stroke杂志,然后以该研究的结果为基础实施CONSCIOUS-2,即进入Ⅲ期临床试验。但2009年2月荷兰学者Vergoumen等致信Stroke杂志,指出CONSCIOUS-1的结果不足以使clazosentan进入Ⅲ期临床,原因是clazosentan并未降低患者的病残率和病死率,未提高发病后12周的GOS预后评分,而CVS的减轻不能预示其能够改善SAH患者的预后。CONSCIOUS-1研究组做出答复,指出CVS的改善与DIND发生密切相关。在CONSCIOUS-1研究中,272例无或轻度CVS的患者中,仅8例(3%)具有DIND表现;在110例DIND的患者中,有68例(62%)存在中度或重度的CVS,提示CVS的严重度和DIND的发生显著相关(P<0.001)。因此,clazosentan对CVS的疗效应具有临床意义,而患者的预后与多种病理生理因素相关,CONSCIOUS-1中GOS预后评分无阳性结果,尚不能证明该药对患者预后无影响。CONSCIOUS-1研究组在另一报道中提出clazosentan能够提高患者的Rankin神经功能评分,但结果尚未发表。因此仅因CONSCIOUS-1的部分阴性结果而放弃一种有应用前景的抗CVS药物尚无充分依据。CONSCIOUS-2的研究目的集中于两个方面①clazosentan能否降低CVS相关的病死率和病残率?②clazosentan能否改善SAH后3个月的GOS预后评分765例动脉瘤破裂患者被纳入CONSCIOUS-2,其clazosentan的使用剂量为5mg/h,安慰剂组和治疗组以2∶1的比率随机分配。CVS所致的病残事件,指下列情况之一:①迟发性的神经功能恶化,②迟发性的脑梗死;③需要进行干预CVS的紧急措施,如血管内球囊扩张术等。同时,CONSCIOUS-2的纳入标准在CONSCIOUS-1的基础上进行了改良,仅纳入手术患者,排除了介入的病例,同时排除了术中发生并发症的患者,使CONSCIOUS-2的入院病例背景更加统一。目前,CONSCIOUS-2正处于实施阶段,进一步临床试验即将被发表。6其他抗炎药物目前,能够有效治疗CVS的药物