顺-2-2,4-二氯苯基-2-1h-咪唑基-1,3-二氧戊环-4-甲基对甲苯磺酸酯的合成

顺-2-2,4-二氯苯基-2-1h-咪唑基-1,3-二氧戊环-4-甲基对甲苯磺酸酯的合成

0治疗非热病k3-k3-k3-硝基溶胶合物。它的化学名字是顺-1-羟色胺-4-[4-]2-（2，4-二氯丁基）-2-（1-h-1-甲基）-1，3-二氧戊环-4-硝基。酮康唑适用于念珠菌病、芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、暗色真菌病和副球孢子菌病等。近年来又开发了许多新用途,比如可用于治疗晚期前列腺癌、儿童性早熟和妇女多毛症等。顺-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲基对甲苯磺酸酯(活性酯)是制备酮康唑的重要中间体,具体的合成工艺报道较少。本研究参考相关文献进行了工艺改进,合成路线为:文献在制备2时,以正丁醇为带水剂,缩酮化反应时间为8h,2的收率为95%,本研究将带水剂改为正戊醇,缩酮化反应时间减少为5h,2收率为92.6%,相差不大。在进行咪唑烷基化制备4时,文献采用了试剂氢化钠和无水DMF溶剂,并用硝酸固化分离得中间物,再水解得产物,两步总收率为55.7%。本研究采用KI为催化剂,在甲苯溶液中进行氮气保护下的反应,简单分相后水解得产物4,收率达75.4%,大大提高了收率。文献制备5时采用较昂贵的吡啶为缚酸剂,产物收率为81%,本研究采用三乙胺为缚酸剂,收率达79.2%。改进后的工艺成功地解决了反应操作步骤多、反应条件苛刻和收率低等问题,优化后的工艺反应至产物5时总收率为27.6%(以2,4-二氯苯乙酮计),大大高于文献的21.4%(由该文献各步收率计算得)。1实验部分1.1核磁共振波谱红外光谱岛津LC-10A高效液相色谱仪(色谱柱:Shim-packC18柱5?m);BRUKERAV-500核磁共振波谱仪(CD3C1为溶剂,TMS为内标);NicoletIR200傅立叶红外光谱仪;XT-4数字熔点测定仪。2,4-二氯苯乙酮,常州市江春化工厂,其他均为分析纯试剂。1.2合成中1.2.1甲苯的合成1(12.5g,66mmol)、正戊醇(22ml)、对甲苯磺酸(0.40g)、丙三醇(10.0ml,132mmol)加入250ml四口瓶中,回流反应5h,反应液冷却至室温,滴加液溴(3.4ml,66mmol),控制滴加温度为55℃,滴毕搅拌保温1h,减压浓缩,用甲苯和水洗涤至中性,减压回收甲苯,得油状液体2。产量16.1g,收率92.6%,直接用于下一步反应。1.2.2白色固体的分离纯化以2(22.6g,66mmol)投料,按文献操作,经反应并分离纯化得白色固体3。产量12.2g,收率50.4%,m.p.117℃~118℃(文献值:118~119℃)。1.2.3护下有机相的制备3(44g,100mmol)、咪唑(20.4g,300mmol)、碘化钾(0.20g)、甲苯(20ml)加入氮气保护下的250ml四口瓶中,搅拌加热溶解,回流反应36h,冷却后加入水(50ml),搅拌30min,静止分层,将有机相转移至250ml的三口瓶中,滴加50%的NaOH(10g),且保持回流3h,之后水洗、分液、过滤,干燥,再用无水乙醇重结晶,得到白色固体4。产量24.8g,收率为75.4%,m.p.142~143℃(文献值:141~142℃),直接用于下一步反应。1.2.4甲苯磺酰氯的合成4(8.0g,24mmol)、甲苯(20ml)、三乙胺(3.5ml)加入250ml四口瓶中,加热至65℃,滴加对甲苯磺酰氯(5.56g,29mmol)的甲苯(20ml)溶液,控制温度在65℃反应3h,之后用水(20ml)洗涤两次,分液。0~5℃静置析晶,过滤,干燥,用乙酸乙酯重结晶得白色固体5。产量8.8g,收率为79.2%,m.p.100~102℃(文献值:100~102℃)。1.3产品分析1.3.1苯环c-o-cIR(KBr),ν,cm-1:3119(苯环C-H);1175(C-O-C);1361(-CH3);816(苯环对位取代);787(苯环间位取代);742(苯环C-Cl);1583、1503(苯环)。1.3.2tsoch2cl2a,l31HNMR(CDCl3),δ:2.48(s,3H,ArCH);3.413~3.59(m,2H,NCH2C);3.76(m,2H,OCH2C);4.24(m,1H,CCHO);4.33~4.43(d,2H,TsOCH2C);6.87、7.78(d,4H,CArHS);7.24、7.45(m,3H,Cl2ArH);7.39(m,3H,C3H3N2)。2结果与讨论2.1正戊醇和环己烷体系的划分分别以环己烷、甲苯、正丁醇、正戊醇、异戊醇为带水剂,按1.1方法进行实验,结果见表1。实验结果表明,在所考察溶剂中,正戊烷和异戊烷效果较好,而在同样的条件下正丁醇的效果要差些。分析其原因,认为是由于各种溶剂与水的共沸物沸点和组成不同导致的。其中正戊醇与水的共沸物沸点最高为,95.4℃,正丁醇的居中,为92.7℃,环己烷的最低,为68.95℃。三者分水能力不同,与水的共沸物中水含量分别为54.4%、42.5%和8.4%。水在三者中的溶解度也不同,分别为8.5%(50℃)、22.4%(50℃)和0.017%(56℃)。环己烷作为带水剂,虽然回流带回反应系统的水最少,但是由于反应温度低,反应速度慢,共沸物水含量也低,因此,在实验时间内难以得到高收率。采用正戊醇时反应温度最高,带水能力稍强于正丁醇,而回流时带回体系的水则要少得多,因此,反应收率最高。由于正丁醇和正戊醇价格相差不大,因此确认正戊醇是比较合适的带水剂。进一步的实验表明,以正戊醇作带水剂时,增加反应时间对反应收率不大,缩合反应时间为5h较适宜。2.2反应工艺的改进咪唑烷基化的反应是一个典型的亲核取代反应,该反应的烷基化试剂中的卤素原子在缩酮的α位碳上,由于缩酮的吸电子性能,增强了卤素原子的活性,但由于咪唑的碱性较弱,亲核性能较差,并且这个反应的位阻较大,所以直接将咪唑和烷基化试剂加热回流效果不是很理想。文献以DMF为溶剂、NaCN为催化剂,收率不高。我们在对此反应工艺改进时,采用甲苯为溶剂,为增强烃化试剂的活性,采用了碘化钾为催化剂。反应时,由于I-的亲核性比咪唑大,因而易与顺-2-(2,4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲基苯甲酸酯发生亲核反应,形成顺-2-(2,4-二氯苯基)-2-(碘甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲基苯甲酸酯后,因I-的离去倾向比较大,所以更易被咪唑所取代,最终形成产物,从而不仅加速了反应进行,还使4的收率提高至75.4%。2.3缚酸剂的制备文献采用对甲苯磺酰氯作为酰化试剂,以甲苯作溶剂、吡啶作缚酸剂中和氯化氢来制备产物5。考虑到吡啶价格较贵,且反应后处理困难,作者以三乙胺代替吡啶,同时用甲苯来做溶剂,得到的产品收率和使用吡啶的情况差不多,且后处理比较简单。3活性酯的合成以2,4-二氯苯乙酮为原料,经环合、溴代、苯甲酰化、异构体分离、咪唑烷基化、水解、对