复方酮康唑凝胶剂处方配比的优化

复方酮康唑凝胶剂处方配比的优化

灰指甲和各种癣是一种脆弱的皮肤细菌感染疾病。灰指甲的治疗效果通常不明显，容易复发。通常使用康福唑酮类口服药物。这种方法对肝脏有显著的伤害。本文通过正交试验法进行处方的优化设计,采用将酮康唑作为主药,辅以尿素促进酮康唑的渗透;以月桂氮酮作透皮促进剂;用高分子材料卡波姆-940为凝胶基质,用三乙醇胺调节稠度;甘油作保湿剂兼具防腐作用。制成的复方酮康唑凝胶剂用于治疗灰指甲及各种癣症,效果满意。1仪器、试剂和仪器Agilent1100高效液相色谱仪(美国安捷伦公司);Cary-100紫外分光光度计(美国Varian公司);PB20酸度计(德国赛多利斯公司);BT25S精密电子天平(德国赛多利斯公司)。SD大鼠(南通大学医学院药理教研室提供)。酮康唑对照品(中国药品生物制品检定所,纯度99.9%,批号:0294-9801);甲醇(色谱纯);乙醇(分析纯);尿素、月桂氮酮、卡波姆-940等均为药用级。2方法2.1影响因子选取采用月桂氮酮(Azone)、尿素、卡波姆-940为影响因子,因素与水平设计见表1。采用L9(34)正交表进行处方的优化,用直观分析法对试验结果进行分析,见表2。2.2酮康唑凝胶的制备将卡波姆-940用甘油调成糊状,加入月桂氮酮搅匀,另取尿素加适量水溶解后加入到卡波姆-940糊中搅拌,再取酮康唑加适量乙醇水浴加热,使酮康唑溶解后慢慢加入到上项中,边加边搅,用三乙醇胺调成半透明状,最后加水至全量,搅匀即得(每10g凝胶中含酮康唑500mg)。2.3酮康唑含量测定取酮康唑对照品配成一定浓度的溶液,在200～400nm范围内进行扫描,结果在242nm处酮康唑有最大吸收,空白基质在此波长处也有吸收,干扰测定,故采用HPLC法测定酮康唑的含量。2.3.1对照品溶液的制备色谱条件:流动相为甲醇-水(75∶25,v∶v);流速1.0mL·min-1;检测波长242nm。在此色谱条件下,配制酮康唑对照品溶液(10μg·mL-1)。取复方酮康唑凝胶剂适量配制样品溶液及不含酮康唑的阴性对照溶液,各进样20μL,结果酮康唑的保留时间为5.6min左右,理论塔板数为5182,与杂质的分离度为3.5。2.3.2《清咸动力量表》精密称取酮康唑对照品20mg(含量99.9%)置100mL量瓶中,加乙醇水浴加热使其溶解,加乙醇至刻度,摇匀;精密量取此液2、3、4、5、6、7、8mL置100mL量瓶中,加乙醇至刻度,摇匀,然后在“2.3.1”色谱条件下进样20μL测定峰面积,将测得的峰面积(A)对浓度(c)进行线性回归,结果回归方程为:A=27.465c-1.820(r=0.9999),线性范围4.0～16.0μg·mL-1。2.3.3精密度测试取高、中、低3种浓度的标准溶液,分别在日内及日间进行测定,每个浓度测定5次,结果日内RSD为0.86%,日间RSD为1.02%。2.3.4测定复方酮康唑凝胶的制备按处方比例称取各辅料和不同量酮康唑,分别制成低,中、高(相当于药物含量80%、100%、120%)3种浓度的复方酮康唑凝胶各50g;精密称取此凝胶样品2g,用乙醇水浴加热使酮康唑溶解,并加乙醇至100mL,摇匀过滤;取续滤液按“2.3.1”项下的色谱条件进样20μL进行测定,将测得的峰面积代入回归方程计算浓度,其结果平均回收率为99.51%,RSD为0.80%。2.4皮肤组织纯化取SD大鼠处死,用剪刀仔细剪去腹部皮肤上的毛,取下无损伤皮肤,除去皮下脂肪组织,用纯化水冲洗干净,置于0.9%氯化钠注射液中、4℃条件下保存,备用。2.5单位面积累积渗透量测定将“2.4”项下处理的SD大鼠皮肤,固定于Franz扩散装置的扩散室和接受室之间,接受室注入10mL0.9%氯化钠溶液作为接受液,表面恰与皮肤内层接触,排出气泡,开动搅拌器,并恒温于37℃,然后在皮肤表面均匀涂布1g复方酮康唑凝胶,有效扩散面积为2.5cm2,并于涂布后12h停止实验,取样5mL置100mL量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,取稀释液5mL置50mL量瓶中,再加水稀释至刻度,摇匀,作为样品溶液,按“2.3.1”项下的色谱条件进样20μL,测定峰面积,计算单位面积累积渗透量。3凝胶剂的最优配方由表2可知,根据直观分析,月桂氮酮(B)是影响复方酮康唑凝胶经皮渗透性的首要因素,其1%水平最佳;其次是尿素(A);而卡波姆-940(C)对凝胶剂影响最小。各因素影响顺序为B>A>C,由综合平均值的大小,选取出各因素的最佳组合为A3B2C2,即月桂氮酮含1%,尿素含10%,卡波姆-940含1%。所得处方为:酮康唑5%,月桂氮酮1%,尿素10%,卡波姆-9401%,甘油20%,三乙醇胺适量,纯化水加至全量。以优选处方配比制备凝胶,成品为无色半固体、半透明,成品