免疫学原理：2013研修班期中复习提纲-分栏

《现代免疫学基础与进展》期中复习提纲何谓“克隆选择学说”和“独特型网络学说”。1）克隆选择学说：由Burnet提出，一群带有不同BCR的B细胞，抗原从中选择出带有特定受体的B细胞后，通过克隆扩增，出现一群BCR受体结构均一的B淋巴细胞群，分泌的抗体能与原有的抗原发生特异性结合。此处抗原选择的是淋巴细胞克隆。2）独特型网络学说：N.Jerne提出，带有不同独特型抗原受体的淋巴细胞克隆，因数量未能超过免疫系统的感知阈值而在体内长期存在。抗原一旦到来，选择出带有相应受体的淋巴细胞克隆使之发生增殖并跨越阈值，成为Ab1，后者再诱导产生Ab2，引发网络式的连锁反应。注意Ab2作为抗原分子，其表位结构与抗原分子相似。这一网络可以实施正向调节（诱导抗原特异性克隆扩增），也可以进行负向调节（诱导抗独特型抗体）。免疫系统的功能，并各自举例说明。免疫系统的基本功能：1）免疫防御：防止外界病原体的入侵及清除已入侵的病原体及其有害物质。2）免疫监视：指识别和清除新出现的非己成分，包括肿瘤和衰变凋亡的细胞。3）免疫内环境（自身）稳定：a.自身免疫耐受---对自身组织细胞表达的抗原不产生免疫应答，不导致自身免疫病,具有“区分自身及非己”功能。b.免疫调节功能---调节免疫系统本身和机体的整体的功能。与神经系统及内分泌系统一起，共同构成神经－内分泌－免疫网络调节系统,维持机体内环境稳定。体液免疫的初次应答和二次应答的特点。1）初次免疫应答（PrimaryImmuneResponse）是病原体/抗原初次侵入机体所引发的应答。一般在机体初次接触适量Ag刺激7-10天后出现血清Ab。其特点是:①潜伏期长（1—2周），Ab产生慢，应答强度低；②IgM为主，亲和力低；③产量低，维持时间短。2）二次免疫应答（SecondaryImmuneResponse）初次应答后，数日至数年，机体再次接触相同Ag所出现的快速、高效、特异的应答。是回忆性反应。特点：①潜伏期短（2—3天），Ab产生快，应答强度大；②IgG为主，亲和力高;③产量高，维持时间长。何谓抗原、抗原表位和超抗原，简述T、B细胞识别抗原的特点。1）抗原（antigen，Ag）是指经由T、B细胞表面的抗原受体（TCR、BCR）识别，能激活T、B细胞产生特异性免疫应答，并与应答产物（特异性抗体和淋巴细胞）起反应的物质。抗原表位：免疫细胞通常难以识别整个抗原分子，而仅识别抗原大分子上的一个特定的部分，称为表位或抗原决定簇，因而表位代表了抗原分子上的一个免疫活性区，负责与免疫细胞表面的抗原受体或游离的抗体分子相结合。超抗原：某些抗原物质，只需要极低浓度即可非特异性激活众多T细胞克隆，产生极强的免疫应答，称为超抗原（SAg）。2）T、B细胞识别抗原的特点：TCR对抗原T细胞表位的识别。TCR识别的表位是经过APC降解的序列表位。T细胞表位通常位于蛋白抗原内部，蛋白抗原经APC细胞摄取和降解后，抗原表位肽与自身MHC分子结合，并被提呈于APC表面，T细胞的TCR识别T细胞表位肽的同时，必须同时识别MHC分子。Ab（BCR）对抗原B细胞表位的识别。BCR或者抗体识别的表位有两种类型：序列表位和构象表位。BCR和抗体直接识别天然状态的B细胞表位，无需MHC分子的参与。何谓胸腺中T细胞阴性选择和阳性选择，简述两种选择的生物学意义。1）阳性选择：骨髓干细胞随血液到达胸腺，称为前T细胞，在分化早期都是双阴性细胞，当进一步分化成熟为双阳性细胞即CD4+CD8+T细胞时，其TCR能识别MHCI类、II类分子，并能与之结合且具有低亲和力的T细胞克隆被选择，进一步分化为单阳性T细胞，与MHCI类分子接触并能识别则发育为CD8+T细胞，如果与MHCII类分子接触并能识别则发育为CD4+T细胞，如果不能识别MHC则克隆清除。这就是阳性选择，意义在于赋予成熟的T细胞具有识别、结合MHC的能力，使T细胞在识别抗原时显示MHC限制性。这是成熟T细胞的一个重要生物学特征。2）阴性选择：经过阳性选择的CD4+T细胞或CD8+T细胞，凡其TCR识别胸腺基质细胞表面MHC分子-自身抗原肽并显示高亲和力的T细胞克隆，可发生细胞凋亡而导致克隆清除，只有那些与自身抗原呈现低或中等亲和力，及那些不能识别自身抗原肽的T细胞克隆才能被留下，才能分化为成熟的T细胞，这就是阴性选择。阴性选择的意义在于：清除自身反应性T细胞克隆，这是成熟T细胞的又一重要生物学特性，称中枢耐受，是机体免疫系统不至于和自身组织和自身抗原起反应的一个保护性机制。简述淋巴细胞成熟的主要阶段及其抗原受体多样性产生的机制。淋巴细胞分化成熟的主要阶段：图上方以B淋巴细胞分化成浆细胞的过程作图示，T细胞成熟的阶段基本相同。2）TCR多样性产生机制：（1）多个胚系基因片段的组合多样性；（2）VJ和VDJ（b链）连接（重排）多样性；（3）连接机动性(连接不精确性)；（4）N-区核苷酸插入；（5）链、链的组合多样性。免疫球蛋白多样性产生机制：（1）组合多样：胚系未重排基因有众多的V/D/J基因片段，在重排过程中可以有各种组合。（2）连接多样：Ig各基因片段之间的连接往往并不准确，有插入/替换或缺失核苷酸的情况发生，从而产生新的顺序，称为连接多样性，其机制包括：P-核苷酸形成，N-核苷酸插入。（3）体细胞高频突变多样性：特点：（a）出现于已发生基因重排的成熟B细胞。（b）突变频率特别高。（c）有突变热点位置，且不局限于CDR。（d）主要发生于二次免疫应答，但B细胞向浆细胞分化完成后突变即停止发生。（e）为T细胞依赖性，只针对TD抗原诱导的免疫应答。7．T、B细胞抗原受体结构和功能。1）T细胞抗原受体由TCR分子和CD3分子组成，其中TCR识别特异性抗原，介导免疫应答，胞内段带有ITAM的CD3分子负责信号转导。TCR分子是由a链和B链组成的异二聚体。每条链分为可变区（Va、Vβ）、恒定区（Ca、Cβ）、跨膜区和胞质区。跨膜区带正电荷，可与CD3分子的跨膜区中带负电荷的氨基酸非共价结合，稳定TCR-CD3复合体结构，CD3分子由六条肽链组成，每条肽链分为膜外区、跨膜区和胞质区三部分，胞质区特别长，每条肽链含有免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM），ITAM磷酸化对T细胞活化信号的转导尤为重要。2）B细胞抗原受体有二条重链和二条轻链连接而成。重链分为可变区（V区）、恒定区（C区）、跨膜区及胞质区；而轻链则只有V区和C区。B细胞膜表面跨膜分子BCR-Ig/Ig复合结构，其中BCR识别抗原，胞内段带有ITAM的Ig/Ig负责信号转导。BCR主要为膜表面IgM分子。8．简述T细胞和B细胞功能性亚群的主要特征和功能。1）T细胞功能性亚群：（1）abT细胞（根据TCR类型不同）：是体内最主要的T细胞群，表达多样性极为丰富的受体库，识别MHC分子提呈的抗原肽，属MHC约束性T细胞，CD4T细胞识别MHCII类分子提呈的抗原肽，受MHCII类分子的约束，CD8T细胞识别MHCI类分子提呈的抗原肽，受MHCI类分子的约束，主要功能是介导细胞免疫、辅助体液免疫和参与免疫调节；（2）Th1、Th2和Th17细胞（根据分泌的细胞因子和介导的功能不同，为CD4T细胞的亚型）：Th1细胞主要分泌IL-2和IFN-r，介导细胞免疫，Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5和IL-13，介导体液免疫，两者为一对重要的效应细胞，同时又相互发挥抑制作用，Th1分泌的IFN-r可以抑制Th2细胞的分化和功能，Th2分泌的IL-4可抑制Th1细胞的分化和功能，Th17通过产生IL-17和IL-22等介导炎症反应；（3）Tfh细胞：Th2细胞在淋巴滤泡中与B细胞发生相互作用后，分化成新的亚群，称为滤泡辅助性T细胞（CDTfH），其表达转录因子Bcl-6，分泌IL-21及其他细胞因子，参与对生发中心B细胞的激活，启动生发中心反应；（4）CTL和Tc1/Tc2细胞：CD8CTL指细胞毒性T细胞，是免疫应答的主要效应细胞，可特异性杀伤靶细胞，在肿瘤免疫和抗病毒免疫中发挥重要作用，Tc1/Tc2为CD8细胞两个亚群，Tc1分泌IL-2、IFN-γ、LT（淋巴毒素），Tc2分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10，其在瘤型麻风的产生和发展中十分活跃。2）B细胞功能性亚群：根据CD5分子表达与否，将B细胞分为B1和B2两个亚群，B2细胞再分成常规的B细胞（滤泡性B细胞，Lo-B）核边缘区B细胞（Mz-B）。B1细胞表达CD5分子，识别非蛋白质抗原，如脂多糖，可直接介导对T细胞非依赖抗原的免疫应答而产生抗体，无需Th细胞的辅助，免疫应答特点为：一般不发生体细胞突变，无亲和力成熟，产生低亲和力的IgM抗体，不产生免疫记忆细胞。B2细胞属CD5-B细胞，主要识别蛋白质抗原，在Th细胞的辅助下，才能完全激活并介导对T细胞依赖抗原的免疫应答，产生特异性抗体，免疫应答特点为：可发生体细胞高频突变，可通过亲和力成熟产生高亲和力抗体，可分化成记忆细胞。边缘区B细胞属成熟的B细胞类型，低表达CD23，高表达CD1d分子、补体受体CR1和CR2，可产生分泌IgM的短寿浆细胞，并对进入血流的微生物抗原起反应，介导对T细胞非依赖抗原的免疫应答。9．单核/巨噬细胞的识别模式和功能。1）识别模式：Mj表达多种模式识别受体（PRR），配体是一类或一群特定的病原微生物（及其产物）共有的某些高度保守的分子结构，包括脂多糖（LPS）、脂磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、细菌DNA、双链RNA和葡聚糖等，称为病原体相关分子模式（PAMP），相应的PRR和PAMP结合后，能够介导快速的免疫生物学反应。Mj表达的PRR包括甘露糖受体（MR）、清道夫受体（SR）、TOLL样受体（TLR）和磷脂酰丝氨酸受体（PSR）等。激活的单核/巨噬细胞表面表达多种分子，如粘附分子、递呈细胞时的MHCI类和MHCII类分子、CD40、B7参与T、B细胞的活化，介导巨噬细胞的生物学效应。2）Mj生物学功能：（1)参与固有免疫（对病原微生物的吞噬和消化及杀伤和清除）（2)介导和促进炎症反应（3)参与调控适应性免疫应答（加工和提呈抗原）（4）参与肿瘤免疫10．非成熟和成熟cDC膜表面分子特征和主要免疫学功能。1）成熟的cDC主要功能是激活初始T细胞，该类DC有多种亚群，皆能有效的加工和提呈抗原，因为高表达MHCII类、I类分子和协同刺激分子（B7等）。未成熟的cDC缺少多种表面分子，但表达大量识别PAMP的受体，包括大部分TLR。2）树突状细胞的免疫学功能：（1）摄取、加工并提呈抗原：不成熟DC表面表达TLR强，因此摄取抗原的能力强，而成熟的DC则是表达MHC分子及共刺激分子强，但摄取能力转弱。（2）参与T细胞亚群的分化（3）参与诱导中枢和外周免疫耐受（4）参与调节B淋巴细胞功能（5）参与固有免疫应答11．简述NK细胞的表面主要标志、识别机制和功能。1）NK细胞的表面主要标志：CD3-CD56+作为人类NK细胞的专一性表面分子。2）识别机制：NK细胞表面表达多种受体，包括抑制性受体、活化性受体、粘附分子受体、细胞因子受体、趋化因子受体共五类。NK细胞的识别需通过抑制性受体和活化性受体与靶细胞上配体的相互作用，继而整合这些受体传导的不同信号。（1)“丧失自我”识别模式：认为NK细胞主要搜寻和攻击缺乏“自我”的细胞。自我主要指与NK细胞宿主同源的MHCI类分子。（2)“诱导自我”识别模式：过度表达的配体能够发挥以上作用，取决于NK细胞活化性受体的一些特性。“诱导自我”（inducedself）模式，NK细胞与T、B细胞识别的区别在于，T、B细胞识别的是特定的抗原表位，而NK细胞识别的是应急压力诱导（stressinducible)下（如病毒感染、恶性转化、化学刺激和炎性反应等）表达的多种分子。多数情况下“丧失自我”和“诱导自我”识别模式会同时发生，使得NK细胞能最大程度上区分正常细胞和异常靶细胞，并对后者实施杀伤。3）NK细胞功能：（1）NK细胞的杀伤功能：杀伤病毒感染的细胞、寄生菌、真菌，对肿瘤细胞的杀伤；（2）NK细胞的免疫调节功能：通过细胞-细胞之间的相互作用和分泌细胞因子来影响其他类型的细胞。12．何谓单克隆抗体，简述抗体的生物学功能。1）单克隆抗体：指抗体在结构和组成上高度均一，只针对一种抗原表位，抗原特异性及同种型一致，易于体外大量制备和纯化，因此具有纯度高、特异性强、效价高、少或无血清交叉反应，制备成本低等特性，广泛应用于疾病诊断、特异性抗原或蛋白的检测盒鉴定、疾病的被动免疫治疗和生物导向药物的制备等，最具前景和经济价值的技术和领域。2）抗体的生物学功能：（1）识别和结合抗原：由其V区CDR所组成的抗原结合槽结构所决定的。（2）激活补体作用：IgG1-3和IgM与相应抗原结合后，使其CH2/CH3功能区内的补体结合点暴露从而激活补体经典途径。（3）调理作用：IgG与细菌等抗原结合后，通过其FC段与巨噬细胞等的表面相应IgGFC受体结合，促进吞噬细胞对细菌等抗原的吞噬。（4）抗体依赖细胞介导的细胞毒作用：IgG与肿瘤或病毒感染的靶细胞结合后，可通过其FC段与NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞表面相应的FCrR结合，增强上述细胞对靶细胞的杀伤作用，发挥抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。（5）介导超敏反应：IgE抗体具有肥大细胞亲嗜性，其FC段与表面具有相应受体的细胞结合，如IgE通过其FC段与肥大细胞表相应的FCER结合，使肥大细胞致敏。（6）免疫调节作用。13．简述HLAI类和HLAII类分子结构、组织分布和功能；并举例说明与临床疾病关系。1）分子结构：经典HLAI类分子：由重链（α链）和轻链（β链）经非共价键连接成的异二聚体。α链分别由HLA-A、B、C基因编码，β链即β2微球蛋白（β2m）。重链由三个细胞外结构域（α1、α2、α3）、穿膜区和胞质区组成。α1、α2结构域组成抗原结合槽，进入该槽的抗原肽一般为九肽。抗原一般含有一段与某个特定HLA分子结合的部位，称为锚着位，位于该部位上的氨基酸称为锚着残基。α3类似于Ig的恒定区，能与T细胞表面的CD8分子结合。经典HLAⅡ类分子：由α链和β链组成的异二聚体，以非共价键相互连接。α链和β链各有两个细胞外结构域（α1和α2、β1和β2）、穿膜区和胞质区。α2、β2类似Ⅰ类分子α3结构域，能与T细胞CD4受体结合。α1、β1为Ⅱ类的抗原结合槽组成成分，其与抗原肽结合特点为：①结合槽两端开放，抗原肽可为13-18个氨基酸残基；②抗原肽一般有一段由9个氨基酸残基组成的核心结合序列，直接与MHC分子结合并显示TCR表位；③以氢键与HLAⅡ类分子结合的部位较多。2）组织分布：经典的I类分子HLA-A、B表达在除绒毛外滋养细胞外的所有有核细胞表面，HLA-C分子则可表达在包括绒毛外滋养层细胞内的所有有核细胞表面。但不同组织和不同细胞类型的表达水平不同。经典HLAII类分子(DR、DQ、DP)的表达则局限在特定细胞群，主要是抗原提呈细胞如巨噬细胞、树突细胞、成熟B淋巴细胞。此外激活的T细胞及激活的单核细胞也表达经典II类分子。3）经典HLA分子的功能：（1）作为抗原肽受体结合和提呈抗原，其中HLAI类与经加工处理过的内源性抗原肽(自身抗原、肿瘤抗原、病毒抗原)结合，HLAII类主要和经加工处理的外源性抗原结合；（2）参与免疫调节（参与母胎免疫耐受）；（3）参与T细胞发育和参与粘膜免疫；（4）其他非免疫学功能（HFE基因与遗传性血色素沉着症，HFE基因在控制铁的摄取及铁的代谢中起重要作用，参与了配偶的选择等）HLAI类和II类抗原的结构、