重症患者肺部真菌感染的临床决策思考

1重症患者肺部真菌感染的

临床决策思考重症患者真菌感染的流行病学特点2真菌感染在重症感染中常见，主要为念珠菌及曲霉菌1.VincentJL,etal.InternationalStudyofthePrevalenceandOutcomesofInfectioninIntensiveCareUnitsJAMA2009;302(21):2323–2329感染比例(%)EPICII研究：1日（2007年5月8日）前瞻性瞬时患病率调查，共计纳入全球75国1265家ICU的14414名重症患者。调查中共计51%患者出现感染，其中真菌感染率高达19.4%，以念珠菌及曲霉菌为主EPICII研究中阳性检出菌比例真菌菌种比例念珠菌87.5%曲霉菌7.3%其它5.2%EPICII研究中阳性检出真菌比例3重症患者念珠菌定植不是侵袭性念珠菌病YearinreviewinIntensiveCareMedicine2014.IntensiveCareMed(2015)41:575–5882014年重症医学年度回顾报告念珠菌定植的ICU患者仅5-30%发展为侵袭性念珠菌病使用机械通气的重症患者常报告气道念珠菌定植，但其临床意义很难评估念珠菌对肺泡细胞壁的亲和力低以及组织病理学确诊肺炎的报告非常罕见4IDSA念珠菌病治疗指南（2009）无治疗推荐念珠菌下呼吸道感染罕见，需要组织学证据确认诊断PappasPG,etal.ClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofCandidiasis:2009UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,ClinInfectDis.2009;48(5):503-5355意大利多中心研究：6例患者为胸腔念珠菌感染43例患者呼吸道相关检测为曲霉感染：7例来自肺部活检或尸检14例支气管分泌物和/或支气管肺泡灌洗液分离出曲霉且直接镜检存在菌丝19例支气管分泌物和/或支气管肺泡灌洗液反复阳性17例支气管分泌物和/或支气管肺泡灌洗液分离出曲霉且GM阳性：其中：3例来自支气管肺泡灌洗液14例来自血清*原文未对木霉、毛霉、镰刀菌感染部位进行描述重症患者呼吸道真菌感染以曲霉感染居多曲霉：TortoranoAMetal.Invasivefungalinfectionsintheintensivecareunit:amulticentre,prospective,observationalstudyinItaly(2006–2008),Mycoses.2011,55:73–79.6重症患者曲霉感染多数在呼吸系统念珠菌：以血流感染为主血流感染：86.8%其他无菌部位或异体*13.2%*包括：腹腔感染29例胸腔感染6例脑脊液1例异体：血液置管7例异体：血管内假体2例曲霉：以呼吸系统感染为主呼吸系统检出曲霉：75.4%血清GM反复曲霉阳性24.6%曲霉感染57例，其中呼吸系统曲霉感染43例，占75.4%血清GM反复阳性14例，占24.6%TortoranoAMetal.Invasivefungalinfectionsintheintensivecareunit:amulticentre,prospective,observationalstudyinItaly(2006–2008),Mycoses.2011,55:73–79.72PathogenesisofAspergillusfumigatusinInvasiveAspergillosis.ClinMicrobiolRev.2009;22(3):447-465InvasivefungalinfectionsintheICU.JournalofIntensiveCareMedicine.2010;25(2):78-92曲霉菌的定植与感染主要累及肺部的病理生理学曲霉菌孢子吸入肺或鼻窦，由于孢子体积较小，因此可以进入肺末端菌种分布：最普遍感染的曲霉菌为烟曲霉，其次是黄曲霉与黑曲霉感染部位肺部播散到其他器官胸膜、中枢神经系统、皮肤、心脏、肝、肾、脾及骨骼曲霉菌的定植与感染可导致肺部对曲霉菌的过敏或者超敏反应；免疫抑制患者也可产生深部曲霉菌感染。ICU患者曲霉阳性是预后不佳及高死亡率的指标，有研究报告曲霉菌定植的死亡率高达50%，曲霉菌侵袭性感染的死亡率高于80%98重症患者的侵袭性曲霉病(IA)的发病率与死亡率ICU非恶性疾病患者的IA发病率研究数据11ICU非经典危险因素的IA患者死亡率12患者比例Invasiveaspergillosisincriticallyillpatientswithoutmalignancy.AmJRespirCritCareMed2004,170(6):621–625.AspergillosisinIntensiveCareUnit(ICU)patientsepidemiologyandeconomicoutcomesBMCInfectiousDiseases2013,13:29重症患者中IA的发病率非常难以统计，主要因为IA的诊断受制于很多ICU重要影响因素，如ICU患者无典型的IA影像学特征、不易区分曲霉定植或感染、很多关于IA诊断的研究不适用于非中性粒细胞缺乏的患者等129重症患者是侵袭性肺部曲霉感染的高危人群10重症患者IPA的非经典危险因素Approachtoinvasivepulmonaryaspergillosisincriticallyillpatients.CurrOpinInfectDis.2014Apr;27(2):174-83IPA危险因素“经典”主要危险因素(ERTC/MSG)

近期出现严重中性粒细胞减少症>10天（<500neutrophils/μl）

异基因造血干细胞移植受体

长期使用糖皮质激素（>0.3mg/kg/d强的松>3周）

初期3个月接受T细胞免疫抑制剂治疗（如，环孢菌素，TNF-α阻滞剂，特异性单克隆抗体，核苷类似物）

遗传性严重免疫缺陷“非经典”危险因素

慢性阻塞性肺病（COPD）

获得性免疫缺陷症（AIDS）

实体器官移植受体（SOT）失代偿性肝脏疾病

严重酒精中毒性肝炎

严重脓毒症的危重患者

甲型H1N1危重患者

接受ECMO辅助的重症患者“环境”危险因素（医源性）

室内空气受真菌污染：医院中建筑和拆迁工作IPA的危险因素及其严重程度分类ECMO:体外膜肺氧合；IPA:侵袭性肺曲霉感染11重症患者IPA危险因素分层Approachtoinvasivepulmonaryaspergillosisincriticallyillpatients.CurrOpinInfectDis.2014Apr;27(2):174-83IPA危险因素严重程度分类（ICU患者）高危因素中危因素低危因素中性粒细胞减少（中性粒细胞计数<500/μl）入住ICU之前接受很长时间的糖皮质激素治疗烧伤恶性血液病自体骨髓移植受体实体器官移植（除外肺移植）异基因骨髓移植肝硬化和持续ICU停留（>7天）激素治疗<8天实体器官恶性肿瘤ICU停留>21天HIV感染心脏外科手术肺移植营养失调全身免疫抑制剂治疗12重症患者合并IA的主要合并症AspergillosisinIntensiveCareUnit(ICU)patientsepidemiologyandeconomicoutcomesBMCInfectiousDiseases2013,13:29查尔森合并症指数：平均2.5，SD2.0，范围0.0-10.013AspICU研究设计AspICU研究是国际多中心（8个国家30个中心）、针对有曲霉定植或有IA确诊或临床诊断证据的ICU患者的观察性研究入组标准：在2000年1月-2011年1月研究期间符合培养和/或直接检查和/或任何部位来源的组织标本曲霉培养阳性的ICU成年患者（>18岁），尸检诊断IA的病例亦包括在内排除标准：入住ICU前临床诊断IA的患者EpidemiologyofIAincriticallyillpatientsclinicalpresentationunderlyingconditionsandoutcomes.CritCare.2015Jan12;19:714AspICU研究发现：92%的IA在肺部至少一次曲霉培养阳性的患者(n=563)分布部位总数（n=597)肺部(n=548)腹部(n=11)大脑(n=10)鼻窦(n=11)皮肤(n=9)血管内(n=8)确诊：16%推断：37%定植：47%确诊：81%推断：0%定植：19%确诊：100%推断：0%定植：0%确诊：9%推断：33%定植：44%确诊：23%推断：33%定植：44%确诊：100%推断：0%定植：0%EpidemiologyofIAincriticallyillpatientsclinicalpresentationunderlyingconditionsandoutcomes.CritCare.2015Jan12;19:715AspICU研究发现：COPD、糖尿病以及吸烟人群是ICU曲霉检出高发人群共计563例符合入组标准的患者最常见的合并基础疾病为COPD和糖尿病，吸烟是另一曲霉检出高发人群EpidemiologyofIAincriticallyillpatientsclinicalpresentationunderlyingconditionsandoutcomes.CritCare.2015Jan12;19:716重症患者侵袭性肺部曲霉感染的早期诊断17重症患者IPA预测及早期诊断困难重重What'snewininvasivepulmonaryaspergillosisinthecriticallyillIntensiveCareMed.2014May;40(5):723-62IntensiveCareMed.2014May;40(5):723-6对非典型宿主因素重症患者合并侵袭性肺曲霉病(IPA)的认识增多，但研究不足无明显免疫抑制的重症患者IPA高危人群的识别有助于IPA的早期诊断对高危人群要提高疑似IPA的诊断级别，降低需要采取全面诊断方法的阈值1918曲霉感染的主要诊断手段MeerssemanW,etal.InvasiveAspergillosisintheIntensiveCareUnit,ClinInfectDis.2007;45(2):205-16曲霉的感染主要发生在肺部，针对其引起的IPA，主要诊断手段包括：CT检查培养G试验GM试验细胞学/病理检查PCR检测19重症患者曲霉感染的胸部CT常为非特异性改变VandewoudeKH,etal.ClinicalrelevanceofAspergillusisolationfromrespiratorytractsamplesincriticallyillpatients,CritCare2006;10:R311997年1月至2003年12月，对于下呼吸道标本曲霉阳性的重症患者，运用调整的诊断流程，来区分临床诊断/疑诊IPA和曲霉定植。结果172例患者曲霉培养阳性，其中83例诊为侵袭性曲霉病，其中只有5%的患者有典型的影像学改变（晕轮征和空气新月征）20对怀疑IPA感染的重症患者的临床诊断路径*一项临床特征：抗生素3天无效的难治性高热应用抗生素且无其他明显原因，退热至少48小时候但发热复发胸膜炎性胸痛，胸膜摩擦音，呼吸急促，呼吸困难，恰当的抗生素治疗和通气支持但呼吸衰竭依然恶化**至少一项胸部CT的影像学表现：致密影边界清楚的病变伴或不伴晕轮、新月征、空腔#至少一项：近期发生持续10天的严重粒细胞缺乏（<500/mm3)造血干细胞移植受者长期使用皮质激素（至少0.3mg/kg/天，持续3周）前3个月T细胞抑制剂治疗史遗传性严重免疫缺乏What'snewininvasivepulmonaryaspergillosisinthecriticallyill.IntensiveCareMed.2014May;40(5):723-6肺CT提示IFD**怀疑IPA的临床症状和特征*肺组织活检?否是侵袭性真菌感染的组织病理学证据确诊IPA临床诊断IPA拟诊IPA推定

IPA否宿主因素#真菌阳性(直接或间接测试)气管内抽吸物培养曲霉阳性胸部CT或X-射线异常否否宿主因素#

或直接镜检&培养支气管肺泡灌洗液阳性曲霉定植是是是是是是是21AClinicalAlgorithmtoDiagnoseInvasivePulmonaryAspergillosisinCriticallyIllPatients.AmJRespirCritCareMedVol186,Iss.1,pp56–64,Jul1,2012确诊IPA：同EORTC/MSG标准推断IPA（所有四项必须符合）下呼吸道抽吸物曲霉培养阳性(首要步骤)移动胸部X光片或CT肺部扫描发现异常医学影像相适的症状和体征(下列之一）恰当的抗生素治疗至少3天后的难治性发热应用抗生素且无其他明显原因，退热至少48小时候但发热复发胸膜炎性胸痛胸膜摩擦音呼吸急促呼吸困难恰当的抗生素治疗和通气支持但呼吸衰竭依然恶化4a或4b4a.宿主危险因素(下列之一）入住ICU时或前，中性粒细胞减少(绝对中性粒细胞计数<500/mm3)基础为血液病或使用细胞毒性药物治疗的恶性肿瘤患者糖皮质激素(相当于强的松治疗20毫克/天)先天性或获得性免疫缺陷4b.半定量性BAL液曲霉培养阳性（+或++），无细菌生长及细胞学涂片显示分支菌丝阳性呼吸道曲霉菌定植：≥一项不符合IPA临床诊断标准时为曲霉菌定植AspICU研究：区分重症患者气道抽吸物曲霉培养阳性为定植或感染的临床新算法22呼吸道抽吸物检查微生物学检查直接检查(细胞学、直接镜检或培养):纤维支气管镜直接镜，检痰液、支气管肺泡灌洗液、支气管刷标本曲霉培养阳性间接检查(检测抗原或细胞壁组分)：支气管肺泡灌洗液标本检测出半乳甘露聚糖抗原(GM)AClinicalAlgorithmtoDiagnoseInvasivePulmonaryAspergillosisinCriticallyIllPatients.AmJRespirCritCareMedVol186,Iss.1,pp56–64,Jul1,201223刷痰液支气管镜检查细针抽取物支气管肺泡灌洗液肺活检活组织检查24纤维支气管镜检查可获得更多肺部真菌感染的证据纤维支气管镜检查可提高肺部真菌感染病原学诊断的灵敏度和特异性24对感染性肺浸润的诊断阳性率高达53-81%24对临床高度怀疑肺真菌感染，痰真菌检查无法明确诊断时，可行纤维支气管镜检查24纤维支气管镜检查在肺部真菌感染诊断中的应用。中国抗感染化疗杂志2005年8月30日第5卷第4期210-214纤维支气管镜在重症医学科临床诊断中的应用。中华医学杂志2015年8月4日第95卷第29期2372-42015年中华医学杂志发表的“纤维支气管镜在重症医学科临床诊断中的应用”25纤维支气管镜在诊断性应用有效率为64%，在治疗性应用有效率为81%，总体诊疗有效率为72%其中肺炎有效率为51%（有效定位为肺泡灌洗液培养为阳性并调整相应抗感染治疗），68%可分离出病原微生物25重症患者侵袭性曲霉病支气管镜下特征伊朗一项多中心、针对ICU侵袭性曲霉病患者支气管镜特征研究，研究日期为2009年8月至2010年9月，对纳入分析的43例高危IA患者每周两次采集BAL样品，采用显微镜镜检、培养及非培养等基于诊断方法的检查方法，IA诊断标准为EORTC/MSG。研究发现ICU侵袭性曲霉病患者支气管镜下特征如下ClinicalriskfactorsandbronchoscopicfeaturesofinvasiveaspergillosisinintensivecareunitpatientsJPrevMedHyg.2013Jun;54(2):80-2.2626例侵袭性肺曲霉病的纤支镜下形态学表现四川大学华西医院纤支镜室2006年11月～2008年9月病理确诊26例的IPA的纤支镜检查（未说明标本科室来源）26例侵袭性肺曲霉病的纤支镜下形态学表现的分析。临床肺科杂志2011年2月第16卷第2期2816例纤支镜下声门、气管、隆突、左、右侧各级支气管均未见异常,黏膜光滑、色泽正常、管腔通畅,未见出血、狭窄及新生物(见图1)。病理学:黏膜慢性炎,有的伴急性渗出、糜烂及浅表溃疡形成,查见曲霉菌。5例纤支镜下见大小约0.3～2cm的质硬的金黄色、褐色结石样或黄白色结晶样异物嵌顿或堵塞管口或突向管腔,有的表面覆有坏死物,周围支气管黏膜充血肿胀或糜烂,有的将异物取出后有大量脓血痰流出。(见图2、图3、图4)病理学:可见曲菌团及炎性渗出和坏死,有的伴少量散在分布的核异质细胞及钙化,未查见肿瘤细胞。2726例侵袭性肺曲霉病的纤支镜下形态学分析26例侵袭性肺曲霉病的纤支镜下形态学表现的分析。临床肺科杂志2011年2月第16卷第2期281侵袭性肺曲霉病(IPA)在纤支镜下多无特征性,受累的支气管腔呈充血、糜烂、浅溃疡,或慢性炎症而狭窄或闭塞等由于肺曲霉菌产生的酶类具有侵蚀血管的特性,造成血管的坏死及出血甚至导致大咯血和曲霉菌性败血症，故纤支镜下多可见脓血痰,有的管腔有出血纤支镜下类似新生物样物,因未查见肿瘤细胞,可多次活检。纤支镜下为金黄色或黄白色、褐色的结晶样或结石样质硬的异物,组织病理学示混有坏死组织及钙化的曲菌团,表现为癌性新生物生长,形态学无特殊28肺泡灌洗的常见部位左叶舌端及右肺中叶29BAL操作方法支气管镜楔入后，取室温灭菌生理盐水20ml，用注射器注入支气管镜吸引口，然后50-80mmHg的负压将液体由肺内吸出，收集至50ml的标本收集器内在每一部位将这种灌洗方法重复5次，每个部位的灌洗总量是100毫升如果病人气道内存在脓性分泌物，或气管镜未保持楔入，或回收液体量小于注入量40%，不认为灌洗的效果可靠2x20AmJRespirCritCareMedVol177.pp27–34,2008

30ICU重症患者真菌感染的诊断策略

---结合真菌感染部位，采用针对性快速检测方法危险因素呼吸道抽吸物培养及支气管镜GM试验血或分泌物培养指向曲霉感染+在有危险因素的重症患者中，如出现呼吸道症状，且影像学提示结节或肺部浸润，要考虑IPAGM试验，特别是BAL的GM测定具有较高的敏感性和特异性，同时其标本在ICU相对易获得，建议积极实施指向念珠菌感染影像学检查痰液、支气管肺泡灌洗液、支气管刷标本曲霉培养阳性快速诊断IPA支气管镜下发现侵袭性曲霉病特征重症患者纤维支气管镜检查以及结合真菌感染临床特征和实验室、影像学检查的临床路径亟需更多证据支持31重症患者起始抗真菌治疗时机与药物选择32抗真菌治疗时机-要求进行及时的经验性抗真菌治疗重症患者真菌感染往往缺乏特异性临床表现在未获得病原学结果之前，可考虑进行经验性治疗。药物的选择应综合考虑可能的感染部位、病原真菌、患者预防用药的种类及药物的广谱、有效、安全性和效价比等因素中国重症患者IFI诊断与治疗指南(2007)33应选择肺部组织浓度高、对肺部真菌感染多发的曲霉疗效强、抗菌谱广、同时可覆盖曲霉、念珠等常见致病真菌、安全性可靠的指南推荐抗真菌一线首选药物重症患者考虑治疗侵袭性肺部真菌感染时34组织胞浆菌属足放线病菌属新型隐球菌皮炎芽生菌粗球孢子菌镰刀菌属伏立康唑

1,4棘白菌素2,3,4烟曲霉土曲霉黄曲霉白色念珠菌黑曲霉光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌曲霉菌属念珠菌属伏立康唑同棘白菌素类药物相比，抗菌谱更广1.威凡®(注射液)产品说明书.2.科赛斯产品说明书.3.米开民产品说明书.4.汪复等.实用抗感染治疗学(第1版).北京人民卫生出版社2004.35伏立康唑达到稳态血药浓度的时间最短，起效快伏立康唑24小时即能够达到稳态血药浓度1伊曲康唑在第2-4天达到稳态血药浓度2卡泊芬净在体内剂量的累加多数在最初的3天左右完成，14天后逐步达到稳态的血药浓度3伏立康唑卡泊芬净24小时达到稳态血药浓度>5-7天达到稳态血药浓度卡泊芬净在首剂负荷剂量的情况下需要更长的时间以达到稳态血药浓度。伊曲康唑2-4天达到稳态血药浓度1.威凡®产品说明书2.斯皮仁诺产品说明书3.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Mar.2002,p.739–74536ElizabethS.DoddsAshleyetal.ClinicalInfectiousDiseases2006;43:S28–39NOTE.ABCD,amphotericinBcolloidaldispersion;ABLC,amphotericinBlipidcomplex;AmB,amphotericinB;AUC,areaundertheconcentrationcurve;Cmax,peakdrugconcentration;ES,emptystomach;Flu,fluconazole;Hep,hepatic;Itr,itraconazole;LAB,liposomalamphotericinB;NA,notapplicable;ND,nodata;NE,noeffect;Pos,posaconazole;Ren,renal;Unk,unknown;Vor,voriconazole。aDataarefororalsolution.bFordosesof100mg/day.cHuman.dAnimal.ePercentageofactivedrugormetabolites.伏立康唑口服生物利用度高达96%，

血浆蛋白结合率低，血浆中游离药物多，更强效37脑脑脊液肺40.22-1倍脑1脑脊液2肺311倍2-3倍伏立康唑伊曲康唑无数据（×血浆浓度）（×血浆浓度）脑4脑脊液肺41倍卡泊芬净（×血浆浓度）0.06倍伏立康唑组织穿透性强大，在肺部的浓度可达血浆浓度的11倍无数据无数据2-3