乳腺增生病病因病机研究进展

乳腺增生病病因病机研究进展

乳房增生，也称为囊性乳腺疾病，是一种综合有机疾病的疾病，包括囊性乳腺组织增生症（乳痛症）、囊性乳腺疾病、囊性乳腺增生症等。乳腺增生病在病理形态上表现为乳腺主质和间质不同程度的增生与复旧不全,导致乳腺结构在数量和形态上的异常。本病既非炎症,也非肿瘤,临床上突出表现为乳房疼痛和肿块。乳腺增生病是生育期女性的常见病和多发病,其发病率占育龄妇女的40%左右,占全部乳房病的75%,是最常见的乳房疾病。近年来,现代社会生活节奏的加快,其发病率呈上升趋势。流行病学资料表明,受教育程度和社会地位高、月经初潮年龄早、大龄初孕、低胎产和绝经较迟的妇女为本病的高发人群。该病在一定程度上具有发展为乳腺癌的危险,严重威胁着女性的健康,研究本病的现状和对其进行有效的防治具有重要的现实意义。1疾病原因研究1.1乳腺癌病变病机,因病机认识不一乳腺增生病属中医学“乳癖”“乳痞”“乳中结核”的范畴。虽然中医古代文献对乳腺增生病早有详细记载和论述,当代医家也从不同角度、不同层次并利用现代技术手段进行了很多有益探讨,但对乳腺增生病的病因病机认识尚不完全统一。目前多认为情志不畅、忧郁忿怒、饮食内伤、禀赋不足、七情劳倦等均是乳腺增生病的致病因素。病性属本虚标实,冲任失调为发病之本,肝气郁结、痰凝血瘀为发病之标,病位在肝、脾、肾。肝失疏泄、脾失健运、肾精亏损,以致痰气互结、血瘀成块、冲任失调,阻于乳络而成乳癖。故有学者认为本病基本按气滞痰凝血瘀的规律演进,肾虚则贯穿于病程演变的全过程,冲任失调是各证型共同的病机核心。1.2完善激素、催乳素和激素的结构和作用乳腺增生病的病因与发病机理目前尚未完全弄清。但其发病主要是由于内分泌激素失调的观点已为大多数学者所公认。乳房作为多种激素作用的靶器官,乳腺的正常生长发育受到下丘脑-垂体-卵巢轴复杂而精细的神经内分泌调控。雌激素是直接刺激乳房生长、发育的最重要激素。雌激素主要由卵泡细胞产生,可使乳腺导管广泛增生延长,促进乳腺间质结缔组织增生,同时具有醛固酮的类似作用,能增加结缔组织的水、钠潴留致小叶间水肿。孕酮主要由卵巢黄体细胞产生,孕激素在雌激素的作用下,可使乳腺导管进一步增生和延长,并促进腺泡和腺小叶的形成,另一方面,孕激素可以通过加速雌激素的代谢而降低雌激素的水平,还可减少雄激素向雌激素转化,同时有竞争性拮抗醛固酮的作用,加速水、钠排泄。孕激素的正常水平能起到对抗雌激素对乳腺过度刺激的保护作用。催乳素是脑垂体激素,可协调雌激素和孕激素促进乳腺的正常发育。雌激素、孕激素、催乳素等多种激素的分泌和排泄障碍,造成内分泌激素的平衡失调都会刺激乳腺增生。SitrukWare等研究了184名乳腺增生病患者黄体期激素的变化,发现其雌二醇水平显著高于正常妇女,而孕酮水平偏低,因而认为雌孕激素平衡失调,可使雌激素长期刺激乳腺组织,而无孕激素的节制和保护作用是导致乳腺增生的重要原因。Walsh等的研究表明,乳腺增生病患者黄体期催乳素水平明显升高,可通过与乳腺上皮细胞表面的催乳素受体结合或直接进入细胞内发挥作用直接刺激乳腺组织,而且能进一步抑制黄体期孕酮的分泌,导致雌二醇对乳腺的持续刺激而引起乳腺增生。陈红风采用放免法测定乳腺增生病患者在同一月经周期的三个不同时期(即卵泡期、排卵前期、黄体期)血中多种激素水平,结果发现本病患者不仅着卵巢激素和垂体激素分泌异常,而且在月经周期的不同时相表现不一,主要为卵泡期雌二醇、黄体生成素过高,排卵前期雌二醇、卵泡刺激素、黄体生成素显著低下,三期催乳素含量均高于正常。研究者认为,这可能是由于多种激素周期性分泌失常,影响了乳腺的正常节律性变化,使乳腺组织增殖过度,复旧不全,导致乳腺增生病的发生。周惠珍等应用免疫组化法检测雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)在乳腺增生病中的表达时发现,ER在乳腺增生病患者表达显著高于正常人,说明本病患者乳腺组织对此激素的亲和力增加,会更多地受到雌激素的刺激而导致增生。阙华发等的研究结果表明乳腺增生病的发生是以神经内分泌免疫网络功能失调或紊乱为中心多因素共同作用的结果。还有学者认为本病的发生与乳汁分泌障碍、饮食因素、遗传因素、情绪因素等有关。总之,周期性激素分泌失调和(或)乳腺组织对激素的敏感性增高是引起本病的主要原因。同时,由于人类乳腺靶器官对内分泌环境改变的反应具有敏感性个体差异,且已受到激素、神经递质波动、情绪、饮食等多种因素影响,导致乳腺增生病的病因和发病机制错综复杂,仍有待于进一步深入研究和探讨。2实验与研究2.1乳房生计病模型由于乳腺增生病的发生与卵巢内分泌功能失调有关,故常给予外源性雌、孕激素诱导动物乳腺组织增生而建立乳腺增生病的病理模型。常选用的造模动物有大鼠、小鼠、豚鼠和兔。其造模方法主要包括单纯使用雌激素或雌激素与孕激素合用,为去除内源性激素对实验结果的影响,可配合切除动物双侧卵巢。多通过肌内注射或腹腔注射造模,用药时间一般为20~30d。楼丽华等选用雌性未育SD大鼠,腿内侧肌肉注射苯甲酸雌二醇0.4mg/kg,隔天1次,给药30d,造成乳腺增生病模型。钱丽旗等通过给予SD雌性大鼠腹腔注射苯甲酸雌二醇0.5mg/(kg·d),连续4周造模,也制成乳腺增生病模型。饶金才等选用雌性Wistar大鼠,先肌肉注射苯甲酸雌二醇0.5mg/(kg·d),连续25d,继而改用肌注黄体酮4mg/(kg·d),连续5d;或取雌性豚鼠肌注雌二醇0.5mg/(kg·d),连续50d,继而改用黄体酮3mg/(kg·d),连续10d,模型成功率均为100%。陈志春等选用健康雌性未孕SD或Wistar大鼠,手术摘除双侧卵巢,于术后第2天起隔天腹腔注射苯甲酸雌二醇0.3mg/(kg·d),连续15次,30d后复制成乳腺增生病病理模型。李建国等选用昆明种雌性小白鼠,用苯甲酸雌二醇0.5mg/kg腹腔注射,隔日1次,共15次,也复制成小鼠乳腺增生病模型。刘轩等选用雌性新西兰大白兔,手术摘除双侧卵巢,于去卵巢1周后开始肌内注射雌二醇、黄体酮,1次/d,剂量按成人每天剂量/50kg×10倍×兔体重计算,连续4周,复制成兔乳腺增生病病理模型。有些学者也选用其他非卵巢激素类药物造模。陈红风等选用成年未孕SD大鼠,用10mg/ml浓度的胃复安溶液灌胃,1次/d,连续20d,造成高催乳素血症的乳腺增生病病理模型。也有学者制备出病症结合模型。宋爱莉等通过给予雌性Wistar大鼠肌内注射苯甲酸雌二醇0.25mg/(kg·d),连续25d,然后肌内注射黄体酮2mg/(kg·d),连续5d,在此基础上,用夹尾方式激怒大鼠,30min/d,隔日给予饲料喂养,禁食当日给予大黄水煎液1g/(kg·d)灌胃,制成肝郁脾虚证乳腺增生病大鼠模型。2.2大鼠乳腺癌病变模型进行药物对乳腺增生病的治疗作用实验研究时,通常将实验动物随机分为空白对照组、模型对照组、药物治疗组(又可分为低、中、高剂量组)、中药或(和)西药对照组等,给药方式主要是用治疗药灌胃、饲喂、药物外敷等。实验处理干预有在造模同时给予治疗,或在模型复制成功后再予治疗。药物疗效的观察指标主要有:2.2.1乳腺组织的病理形态学观察乳腺增生病的判定依据主要是乳腺组织光镜或电镜的病理形态学改变。李建国等按病理程度不同将乳腺增生分为四级:①“-”乳腺小叶不增生,腺体数量极少,腺泡不扩张,处于静止期状态;②“+”乳腺小叶无明显增生,个别腺泡有轻度增生,无扩张;③“++”乳腺小叶大部分增生,部分腺泡明显扩张;④“+++”乳腺小叶明显增生,腺泡处于极度扩张状态,腺上皮细胞呈扁平状,腺泡及导管内有大量的分泌物。秦大莲等用舒乳通口服液等对模型大鼠进行实验性治疗,通过光镜观察,发现舒乳通口服液高、中、低剂量组均能减少大鼠乳腺小叶腺泡数和导管上皮层数,与模型组比较有显著差异,表明该药对大鼠乳腺导管和小叶上皮细胞有一定的抑制作用,并促进正常分化和成熟,从而改善细胞的异常代谢。马杰等采用外源性苯甲酸雌二醇复制小鼠乳腺增生模型,通过光镜、电镜观察乳康平对乳腺增生的影响,结果表明模型组大鼠光镜病理改变程度与正常对照组有明显差异,透射电镜观察,腺腔内有部分脱落上皮细胞,微绒毛稀少甚至脱落,细胞连接减少,胞质内可见扩张的粗面内质网,核糖体增多等,而乳康平高、低剂量组可使小鼠乳腺组织变化较模型组明显减轻,电镜观察其乳腺上皮细胞结构基本正常,与正常对照组无明显差异。2.2.2对模型动物整体状态及乳房形态、大小等的影响钱丽旗等研究了利乳康口服液对乳腺增生模型整体状态的影响,采用苯甲酸雌二醇腹腔注射造模成功后,应用利乳康口服液灌胃治疗,结果显示,利乳康口服液能纠正模型大鼠“肾虚肝郁”证候群,使模型大鼠体重明显增加,乳房直径明显缩小,并能改善模型大鼠不规则的动情周期,说明该药对乳腺增生模型不仅具有局部治疗作用,还可调整性腺轴的功能。林成仁等研究夏清口服液对大鼠乳腺增生的影响时发现,夏清口服液不仅能明显改善大鼠乳腺组织增生性病理形态学变化,还能明显增加胸腺和脾脏系数。2.2.3对模型动物性激素水平的影响乳腺增生病与体内激素内分泌水平失调密切相关,因而研究药物对雌二醇、孕酮、睾酮、催乳素、促卵泡刺激素、促黄体生成素等激素水平的影响具有重要意义。黄霖等用雌二醇、黄体酮复制大鼠乳腺增生病模型,观察健乳灵对乳腺增生病模型激素水平的影响。结果表明模型组大鼠血液中FSH,E2含量显著高于正常对照组,经健乳灵治疗后,动物血液中FSH,LH和E2含量与正常对照组已无显著性差异,P含量也有所升高,说明该药能调整大鼠体内性激素的分泌。2.2.4对乳腺组织中激素受体水平的影响乳腺组织对激素的敏感性增高也是引起乳腺增生病的主要原因之一,乳腺组织激素受体的含量及表达与本病发病关系密切。王雅如等研究克乳痛对大鼠乳腺增生病刺激素作用时发现,模型组大鼠与正常对照组ER、PR受体积分值有显著差异,克乳痛各组与模型组相比也差异明显,说明克乳痛制剂可通过降低ER、PR含量,使乳腺组织对雌激素的敏感性下降,减弱雌激素在靶细胞上的生物学效应,产生抑制和治疗乳腺增生的作用。2.2.5对神经递质的影响部分学者通过测定实验动物血中去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺等神经递质含量变化来探讨药物对乳腺增生病的作用机理。周秋丽等研究鹿角提取物对乙烯雌酚所致乳腺增生大鼠脑DA和血清PRL含量的影响时发现,鹿角提取物可能是通过升高DA含量达到抑制PRL分泌,从而达到治疗乳腺增生病的目的。2.2.6对免疫功能的影响现代研究表明,神经、免疫和内分泌系统在维护机体内环境的平衡及对外界刺激反应中相互协调,组成信息分子交互调节的统一整体。乳腺增生病除了表现为内分泌激素失调外,还可表现为免疫分子及免疫细胞等含量及功能的异常。刘红春等研究了桂枝茯苓胶囊对乳腺增生病大鼠内分泌和免疫功能的影响,结果显示,与正常对照相比,模型组大鼠血清TNF-α和E2含量明显升高,而血清P和IL-2含量显著降低,桂枝茯苓胶囊的治疗作用机制与降低血清TNF-α,E2和乳腺组织中ER,PR含量,升高血清P和IL-2含量有密切关系。刘丽军等应用昆明种雌性小鼠隔日腹腔内注射苯甲酸雌二醇0.5mg/kg,共注射15次,成功复制出小鼠乳腺增生病模型,治疗组同时给予针刺治疗,观察针刺对模型小鼠自然杀伤细胞活性的影响,结果显示针刺治疗组小鼠NK活性明显高于模型组,提示针刺可提高机体的免疫功能,对于预防乳腺增生病癌变具有重要意义。2.2.7对血液流变学的影响宋爱莉等用二甲基苯蒽(DMBA)诱导大鼠乳腺非典型增生,在此基础上给予大鼠颈部佩带枷具,造成肝郁血瘀病证结合模型,并用乳复汤疏肝活血治疗,评价造模和治疗效果。结果发现采用DMBA结合佩带气滞血瘀模具可成功制成大鼠乳腺非典型增生肝郁血瘀型的病证结合模型,造模后大鼠微循环血流量和血流速度明显降低,疏肝活血治疗可改善大鼠微循环障碍。2.2.8其他药效学指标部分学者在镇痛抗炎方面对治疗乳腺增生病药物作了相关药效学研究。姚秀娟等采用二甲苯致炎法、热板法致痛试验、醋酸所致小鼠扭体实验等方法,研究了乳癖散结丸的治疗作用,实验结果表明乳癖散结丸能提高小鼠的疼痛阈值,明显减少醋酸所致扭体反应次数,具有良好的镇痛作用,对急、慢性炎症均有一定的对抗作用。有的学者通过检测与组织细胞增殖相关的生物因子进行药效学研究。宋爱莉等采用病证结合造模方式,建立肝郁脾虚型乳腺增生病大鼠模型,并用免疫组化法检测各组大鼠乳腺组织Bcl-2,VEGF,PCNA,MVD等组织细胞增殖相关因子的表达水平,结果显示,中药抗增汤能降低实验大鼠上述各因子的表达水平,提示抗增汤可能是通过抑制细胞增殖,诱导调亡和抑制血管生成来实现抑制大鼠乳腺增生作用的。施荣山等在克乳痛治疗乳腺增生病的镇痛作用时,检测了大鼠血浆MDA及GSH-Px,T-SOD,CAT等的含量,发现克乳痛可增强GSH-Px的活性,使机体抗脂质过氧化保护系统的抗氧化能力增强,减少了氧自由基所致的疼痛效应,从而产生较强的镇痛作用。3临床研究3.1其他特殊药物的作用根据性激素紊乱的病因学理论,乳腺增生病的治疗关键是调节卵巢内分泌趋向正常或阻断激素作用靶点,缓解临床症状。西医多采用内分泌治疗方案和手术疗法,此外还有维生素、碘制剂、利尿药等辅助治疗。目前常用的药物有:(1)抗雌激素药物:三苯氧胺通过与靶细胞雌激素受体竞争性结合,阻断雌激素效应而发挥抗乳腺增生和抗肿瘤的作用。其能明显缓解乳房疼痛症状,使肿块变软或缩小,但长期使用可致月经紊乱或闭经,影响骨代谢和卵巢功能,或增加发生子宫内膜癌的危险性;(2)雄激素类药物:具有解除乳痛、消散肿块的作用。甲基睾丸素、丙酸睾丸酮等副作用较大,现已不常使用。丹那唑具有弱雄激素样作用,临床疗效不及三苯氧胺,但男性化等副作用较其他雄激素类轻;(3)黄体酮:可对抗雌激素对乳腺组织的作用。近年来也有报道认为此药对本病治疗无效且不能过量治疗,否则会引起乳房发育不全,甚至可能导致乳腺上皮恶变;(4)降催乳素类药物:常用溴隐亭,它是多巴胺受体激动剂,能有效抑制下丘脑催乳素的合成和分泌,适宜于催乳素水平较高的患者,可不同程度缓解临床症状,副作用有恶心、呕吐、眩晕、直立性低血压等。甲状腺素可通过抑制垂体对促甲状腺素释放激素刺激的反应,而达到减少催乳素释放和分泌的作用,其副作用主要有心悸、震颤、汗多、兴奋、失眠等。应樱草油是一种前列腺受体拮抗剂,用药后可致某些前列腺素(PGE)增加并降低催乳素活性,但其治疗效果不肯定,临床不常应用;(5)其他:如5%碘化钾可刺激垂体产生黄体生成素,使卵巢滤泡囊肿黄体化,雌激素降低,并有软坚散结,缓解疼痛的作用,但停药后易复发。维生素A、B、C、E等能改善肝功能,调节性激素的代谢,同时还能改善植物神经的功能,可作为乳腺增生的辅助用药。有学者认为乳房疼痛与乳房的充血水肿有关,因此用利尿药可缓解症状,可选安体舒通和双氢氯噻嗪短期应用。对于乳痛较甚者,其他治疗措施均未见效时,可给予短时间镇痛药物。乳腺增生病属内分泌系统疾病,本身无手术治疗的指征,局部手术切除多不易为患者接受,且复发率高,目前手术治疗的目的主要是避免误、漏诊乳腺癌。总之,西医治疗本病多只是缓解或改善症状,且副作用大,用之不当反可使体内激素平衡更加紊乱,很难使乳腺增生后的组织学改变得到复原。3.2从药养工艺使用到药药能否形成乳腺癌病变中医药在治疗乳腺增生病方面有其独到之处,为目前治疗本病的主要手段。中医治疗方案较多,包括中医辨证施治、按月经周期治疗、专方成药、针灸、外治、内外合治等。辩证分型治疗是中医的特点,刘家磊将乳腺增生病分为三型,其中肝郁气滞型拟疏肝理气、解郁消滞治疗;痰瘀凝结型予以活血化淤、化痰软坚;冲任失调型采取补益肝肾、调摄充任辩证施治,共治疗226例,治愈86例,显效71例,有效51例,总有效率90.7%。辩证分型治疗为了便于加减用药,多以汤剂为主,但不利于患者长期服用。中药周期疗法是根据月经周期,服用中药分期治疗乳腺增生。刘晓雁等应用中药周期疗法,经前予消癖1号疏肝活血以治标,经后予消癖2号温肾调冲以治本,其疗效明显优于中药一方通治,亦较用三苯氧胺治疗为优。该疗法值得深入研究,但对于月经周期无规律的患者较难掌握各阶段的划分。专方成药多制成胶囊或冲剂,虽不利于辩证加减用药,但服用方便,适应了本病病程较长而需长期服用的特点,利于患者坚持用药。李颍等将当归、山甲片、仙灵脾、王不留行等120味中药按工艺要求制成乳康胶囊,共治疗乳腺增生病250例,痊愈120例,好转124例,总有效率达97.6%。因此进一步筛选安全有效的药物,并制成服用方便的剂型,应是今后努力研究的方向。随着中医药治疗乳腺增生病研究的深入,其临床观察指标也在不断扩展。沃兴德等在研究乳腺康对乳腺增生病患者的治疗作用时,对23例乳腺增生病患者治疗前后卵泡期、排卵期、黄体期及月经前期血清中雌激素、孕激素、促黄体生成素、卵泡刺激素和