山口病一种慢性选择性软组织增生性肉芽肿的诊断与治疗

山口病一种慢性选择性软组织增生性肉芽肿的诊断与治疗

kimazah，也被称为khaledefenders，1937年被称为“爱灰细胞增生性淋巴肉芽肿”。当时，这是一种肿瘤。1948年经日本学者Kimura(木村)等人首先做出“不寻常性淋巴组织增生性肉芽肿”的描述,并由此命名。该病是一种慢性进行性软组织肉芽肿病变,主要表现为头颈部无痛性软组织肿块,可多发,易复发,病理表现以淋巴细胞增生及嗜酸性粒细胞浸润为主。由于对该病认识不足,临床极易误诊,现将其临床研究进展综述如下。一、嗜酸性细胞感染KD发病无明显诱因,病因尚不明确。KD患者多伴有血清IgE增生、淋巴滤泡内IgE沉积、IL-4、IL-5、IL-13的升高等表现,且免疫荧光检查可见病变组织内有大量嗜酸性粒细胞浸润,增生的小血管周围有IgA、IgM及补体C3沉积,多数学者倾向于KD是一种由某些抗原诱导IgE介导的I型变态反应及炎性反应性疾病。Ohta等通过流式细胞仪检测了KD患者Th1、Th2细胞及Tc1、Tc2细胞亚群,发现KD患者的Th2、Tc1相较于健康对照组比例明显升高,认为Th2和Tc1细胞在KD发病机制中起到了一定的作用。近年来部分学者认为本病系凋亡的嗜酸性细胞被巨噬细胞吞噬的结果,并提出KD是嗜酸性粒细胞浸润生发中心导致嗜酸性坏死,伴或不伴有上皮样细胞反应的过程。姜蕾等通过组织学观察和免疫组化分析进一步推测可能是变态反应引起这种以嗜酸性粒细胞浸润为主的变化。杨丽云等通过对1例19岁男性KD患者的穿孔素基因编码区进行测序分析,提出木村病与穿孔素基因突变有关,但具体关系有待进一步探讨。其他病因如肿瘤、昆虫叮咬、寄生虫感染等偶见报道,部分患者在接受针对病因的治疗后症状消退,但多为个案,且对病因分析仍停留在推测阶段,尚未形成统一的认识。二、临床表现1.区域的划分KD好发于亚裔人群,青壮年男性多见,80%患者发病年龄在30~40岁,近年来报道男女比例可高达6~10:1,亦可见儿童罹患KD。在我国多见于四川、广东、湖南、湖北、贵州、河北等地。因无明显自觉症状,常隐匿发病,难以确定发病时间,病程往往从几个月到十几年不等。KD无明确好发部位。发生于非亚裔人群者往往不累及涎腺。而亚裔人群病变最常见于腮腺区软组织,达60.5%,其次为眶部、颧颊部、下颌下、颏下、上臂等区,鼻背、肱骨、肺部、纵膈、肠系膜、足跟等其他部位偶有发生[15~19]。该病也可同时侵犯多个部位。病变区局部多表现为无痛性淋巴结或软组织肿块,进展缓慢,肿块周界不清楚,质软,与周围组织粘连,直径1cm~20cm(平均3cm),可有消长史,部分患者还可发现腮腺、下颌下腺肿大,超过50%的病例有淋巴结肿大,有时淋巴结肿大是该病的唯一表现。肿块区还可出现局部皮肤瘙痒、皮肤粗厚及色素沉着表现,并逐渐加重,严重者皮肤糜烂、破溃。本病可合并多种并发症。据报道,约12%~16%KD患者可累及肾脏,其中59%~78%的患者可表现为肾病综合征,即大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿、高血压、高血脂等,肾脏的损害几乎总是在淋巴结或肿块之后数月出现,且以系膜增生性肾小球肾炎最为常见。此外,还可合并过敏性鼻炎、支气管哮喘、荨麻疹等全身症状,近年来有报道伴有颈内静脉栓塞、脑动脉狭窄伴梗死等较严重并发症。2.围组织境界不清CT及MRI的影像资料较少,且多为腮腺区病变,其影像学特点为:CT检查病灶呈低密度影(相对周围腮腺腺体),增强后见不均匀强化。病灶边缘模糊,与周围组织境界不清,未见明显包膜。其周围腮腺区、咽后及双侧颈部见多个淋巴结肿大,肿大淋巴结均见明显强化,部分肿大淋巴结可融合成团。MRI检查病灶多呈T1W1等低信号,T2W1高低混杂信号,增强后强化明显且不均匀,未见明显液化坏死或钙化灶[26~28]。针对肿块局部的超声结果往往无明显特异性,但对于合并有明确肾脏病变者,可行双肾彩超辅助明确肾脏病情。热图像检查肿块局部可表现为异常冷区,其结果与感染性炎症多表现为热区不同,或与本病的良性增生性改变有关。3.骨髓穿刺见骨髓象中嗜酸性细胞的含量血嗜酸性粒细胞升高及血清免疫球蛋白检查IgE显著升高可在发病一开始或随后数月出现,其中嗜酸性粒细胞明显增多,可高达60%~70%;IgE水平可达800~3500ug/ml,此对于KD的诊断具有较高的参考意义。骨髓穿刺见骨髓象中嗜酸性粒细胞也明显升高,主要为晚幼和成熟阶段。血清TNF-a、IL-4、IL-5、IL-13可呈现不同水平的增高;合并有肾病综合症者尿蛋白可为阳性。4.血管内皮小静脉内皮细胞病理活检是目前诊断KD的最为可靠的标准之一,其基本病理学特点如下:(1)病变位于皮下深处,侵犯真皮层和肌肉;(2)炎性细胞的增生和浸润,包括各病变组织中广泛的淋巴滤泡样结构形成和充填于滤泡间的大量嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、肥大细胞;生发中心血管形成和坏死常见;嗜酸性粒浸润皮质、髓质及被膜下,可形成微脓肿,严重者淋巴结结构消失;(3)血管病变:主要为高内皮小静脉增生且程度较轻,不涉及肌样血管,内皮细胞呈扁平或低立方状,核卵圆形,胞浆稀疏淡染,无空泡化,血管周围纤维化常见,也有报道称血管内皮细胞肿胀并明显增生,致管壁增厚甚至管腔阻塞;(4)薄壁血管内皮细胞即高内皮小静脉的慢性炎性病损,考虑为不明原因引起的异常免疫反应。KD完全符合增生性淋巴组织的表型,其淋巴滤泡为B细胞表达区域,滤泡间为T细胞为主区域,相当于淋巴结内的副皮质区,生发中心内的嗜伊红色沉积物多为免疫球蛋白,应用IgE的抗体显示,其主要成分为IgE。三、见表1,功能检查KD发病率低,病程较长且临床表现多样,常无明显自觉症状而隐匿发病,加之对该病认识不足,临床极易误诊,据国内报道误诊率可达55%。在临床上如发现亚裔中青年男性存在头颈部无明显诱因的、慢性无痛性肿块或淋巴结肿大,伴有外周血中嗜酸性粒细胞明显增多,即应引起注意。可进一步检查尿蛋白、血清IgE及TNF-a、IL-4、IL-5、IL-13水平有无异常升高,并配合CT,MRI明确病变范围及周围淋巴受累情况,以双肾彩超明确肾脏情况。骨髓穿刺及肾穿刺虽然有一定参考意义,但往往不被患者接受。余问桥等对15例KD行包块穿刺检查,仅1例发现嗜酸性粒细胞,提示细胞穿刺检查意义不大,最终需要依靠病理活检确诊。临床上,KD要与血管淋巴样增生伴噬酸性粒细胞增多症(ALHE),骨嗜酸性肉芽肿及淋巴瘤相鉴别,要点见表1。四、放疗的有效性传统治疗方式有外科手术切除、小剂量放射治疗以及化学药物治疗三种。治疗时需要根据实际情况采取最为合适的方案,多采用综合治疗方案。对于单发,病变范围较小,界限较清楚且未毗邻重要组织结构者,可采取手术切除。手术范围在肿物外0.5~1.0cm为宜,术后局部小剂量放疗配合应用皮质激素治疗可以明显提高治愈率。对于多发,病变范围较大,界限欠清楚,术后复发或手术风险较大者,则应首选放疗。本病对放疗敏感,多数报道有效率为100%,对于手术或放疗后复发的病灶,再次放疗仍有效。Hareyama等发现放疗剂量为26~30Gy,靶区包含病变区邻近淋巴结时,局部控制率即可达90%,且放疗剂量与病变大小无关。Chitapanarux等对8例确诊的KD患者行放射治疗,总剂量30~40Gy,毒性可耐受,随访21个月无1例复发。有学者认为放疗至肿块缩小70%以上即可停照,放疗结束后未消除的病灶可继续缩小,但尚未证实此法相较于传统的放疗,其复发率是否存在统计学差异。在放疗过程中小剂量应用激素治疗可明显降低血清嗜酸性粒细胞及IgE水平,放射治疗后病灶内毛细血管内皮转化为正常,嗜酸性粒细胞消失,淋巴细胞显著减少。对于已合并有哮喘、明显肾脏损害,或病变范围过大无法耐受放疗者,可局部或全身应用皮质激素类药物联合免疫抑制剂治疗。目前国内文献报道应用强的松、可的松、他莫克思可显著降低外周血嗜酸性粒数量,强的松30~60mg/d可使肿块明显缩小或消失,但停药后极易复发。而国外文献则报道应用伊马替尼及环孢素亦可取得良好的疗效,配合小剂量应用环孢素可以维持嗜酸性粒细胞、IL-4、IL-5、IL-13水平在正常范围并减少复发。对于少数皮质激素耐药患者也可采用环磷酰胺CHOP化疗方案,或单用环磷酰胺的方案进行治疗。应用环磷酰胺时需注意其水解产物在膀胱内浓集引起的膀胱刺激症状和血尿、蛋白尿表现。Hernandez-BautistaV等采用静脉注射丙种球蛋白的方法成功治愈了一例8岁KD患者,提示KD仍与免疫缺陷有关。此外,光动力疗法及分子靶向治疗技术为KD提供了新的治疗思路,但目前仍未进入临床实际应用阶段。五、复发次数：10%40%,城市骨髓癌发病,发病次数为27次本病一