肿瘤病理生物学：肿瘤多因素多步骤发病机制2完整版

肿瘤发生的内在因素

内在因素在肿瘤发生中也起着重要作用

包括宿主对肿瘤反应和肿瘤对宿主的影响

机体的内在因素可分为以下几方面：一、遗传因素

◆人类肿瘤是否有遗传性，以及遗传因素在人类肿

瘤的发生上究竟起多大的作用？这是人们普遍关

注并不断深入研究的课题。

◆恶性肿瘤的种族分布差异、癌的家族聚集现象、

遗传性缺陷易致肿瘤形成都提示遗传因素在肿瘤

发生中起重要作用。

◆肿瘤流行病学调查、家系分析、细胞遗传学与分

子遗传学研究进展为人们了解肿瘤的遗传机制提

供了新的证据，特别是80年代以来，癌基因及抑

癌基因的相继发现，使肿瘤发生的遗传机制从染

色体水平进入到分子水平。◆同卵双生子发病一致率研究77对白血病患者双生子调查:

同卵双生者发病一致率高遗传因素20对同卵双生子发病部位调查:

患者患同一部位的同样肿瘤遗传因素遗传性肿瘤综合征

◆是指有恶性倾向的癌前病变,它具有综合的症状，

共同特点都是良性病变，并且是多发性的

◆发生恶变的年龄比同一器官的恶性肿瘤的发病年

龄要早得多

◆这类病人易发软组织肉瘤、乳腺癌以及脑肿瘤

◆p53基因生殖细胞突变是该肿瘤综合征的主要遗传

基础，在肿瘤细胞中往往出现p53基因位点的另一

等位基因的再次突变或丢失1、常染色体显性遗传的肿瘤

◆如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、肾上腺或神经节的神经母细胞瘤等

◆一些癌前疾病，如结肠多发性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病等本身不是恶性肿瘤，但恶变率极高，有100％的结肠家族性多发性腺瘤性息肉病病例在50岁以前发生恶变，成为多发性结肠腺癌

◆这些肿瘤和癌前疾病都属单基因遗传，以常染色体显性遗传的规律出现

◆特点为早年（儿童期）发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧器官Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈AD，还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。2、常染色体隐性遗传的遗传综合征

◆患Bloom综合征（先天性毛细血管扩张性红斑及生

长发育障碍）时易发生白血病及其他恶性肿瘤；

◆毛细血管扩张性共济失调症患者多发生急性白血

病和淋巴瘤；

◆着色性干皮病患者经紫外光照射后易患皮肤基底

细胞癌、鳞状细胞癌或黑色素瘤。

◆这些肿瘤易感性高的人常伴有某种遗传缺陷，如

免疫缺陷、染色体缺陷和内切酶等的缺陷。◆Bloom综合征

常染色体隐性遗传病，东欧犹太人的后裔中多见。病因：患者染色体不稳定，有免疫功能缺陷。表现：身材矮小，一岁时面部暴露于日光的部位出现蝴蝶状红斑，毛细血管扩张所致。常伴发白血病和其他恶性肿瘤。可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。

致病基因BLM位于15q26.1◆毛细血管扩张性共济失调症（AT)

常染色体隐性遗传病，常在儿童期发病。患者1岁起进行性小脑共济失调。

4-6岁时，眼、面部、颈部，尤其是眼结膜可出现瘤样毛细血管扩张。常伴发白血病，特别是T淋巴细胞白血病和乳腺癌。染色体自发断裂率增高。14q12为断裂热点，所以形成的淋巴细胞白血病常有14q+的易位。◆着色性干皮病(xerodermapigmentosum,XP)特点是暴露处皮肤色素改变，伴角化或萎缩及癌变。多见于皮肤色素较深的人种，一般为常染色体隐性遗传，偶有性联隐性遗传，由核酸内切酶缺陷造成DNA修复功能异常所致。本病的主要生化缺陷是由于皮肤部位细胞缺乏核酸内切酶，而使日光损伤的DNA不能正常修复。初起在暴露部如面、唇、结膜、颈部及小腿等处出现雀斑和皮肤发干，类似日光性皮炎，开始皮肤发红，以后出现持久性网状毛细血管扩张。3、易感基因与肿瘤的遗传

◆家族性乳腺癌与遗传易感基因的突变有密切关系

◆家族性乳腺癌（尤其是早发性乳腺癌）的发生与17号染色体BRCA1和13号染色体长臂BRCA2突变有关

◆BRCA1和BRCA2基因与DNA的损伤后修复有关

◆它们编码的产物参与了肿瘤生长的抑制过程，基因突变后其编码的蛋白产物会发生截断性突变，从而失去肿瘤抑制功能。安吉丽娜-朱莉

为了预防乳腺癌切除了双侧乳腺◆结肠癌是一种发病率较高的癌症，大约有15％-

20％的结肠癌为家族性发病（如FAP）

◆遗传性非息肉型结肠癌（HNPCC）约占全部病例

的5％-8％，在这些患者中约有3％可确定其突

变位点，涉及多种错配修复基因MLH1、MSH2、

MSH6、PMS1和PMS2◆总的说来不同的肿瘤可能有不同遗传传递方式，

真正直接遗传的只是少数不常见的肿瘤

◆遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是对致癌因

子的易感性或倾向性二、免疫因素

免疫因素和肿瘤发生的关系有许多实验研究和临床资料得以证实。

◆机体免疫功能低下易患肿瘤，如先天性免疫缺陷，或因器官移植等使用免疫抑制剂导致机体免疫功能低下，或获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者，恶性肿瘤发病率明显增加

◆动物实验切除胸腺或应用免疫抑制剂后，再用化学致癌剂诱发肿瘤，不仅诱发率高，诱发的时间也缩短

◆病理组织学观察还发现，组织内淋巴细胞浸润较多的肿瘤预后较好，局部淋巴结网状内皮细胞增生显著者也是预后好的表现，患者可长期无转移，存活时间也较长对免疫因素在肿瘤发生中的作用的研究目前集中在以下几个方面：

1、肿瘤抗原

引起机体免疫反应的肿瘤抗原可分为两类，即只存在于肿瘤细胞而不存在于正常细胞的肿瘤特异性抗原和存在于肿瘤细胞和某些正常细胞的肿瘤相关抗原。2、抗肿瘤免疫

肿瘤免疫以细胞免疫为主，体液免疫为辅。

参加细胞免疫的效应细胞主要有3种。

①T淋巴细胞，通过产生淋巴毒素破坏肿瘤细胞，尤其是细胞毒性T细胞（CTL）被IL-2激活后，通过识别MHCⅠ，释放溶解酶杀灭肿瘤细胞。

②K细胞、自然杀伤细胞（NK）可以提供防御肿瘤的第一道防线，不需要致敏也可直接溶解肿瘤细胞。③巨噬细胞是机体对抗肿瘤环节中的重要细胞，巨噬细胞杀灭肿瘤细胞的机制与杀灭微生物的机制相似，如产生氧代谢产物或肿瘤坏死因子-

的分泌物，使肿瘤细胞溶解，其作用越来越受到重视，体液免疫参与肿瘤破坏的机制主要通过补体活化和自然杀伤细胞参与抗体介导的细胞毒作用（antibody-dependentcellularcytotoxicity，ADCC）来杀伤肿瘤细胞。3、免疫监视

免疫缺陷患者或接受免疫抑制剂治疗的病人，恶性肿瘤发病率明显增加。相反，有些肿瘤，如神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤和绒毛膜上皮癌等肿瘤患者，由于机体免疫功能增高，肿瘤可发生自发消退。但大多数恶性肿瘤乃发生于免疫功能正常的人群，这些肿瘤能逃脱免疫系统的监视并破坏机体的免疫系统，其机制还不甚清楚，可能与下列因素有关：

①在肿瘤生长过程中，具有较强抗原性的亚克隆被免疫系统消灭，而无抗原性的或者抗原性弱的亚克隆则生长成肿瘤②细胞毒T淋巴细胞（CTL）攻击肿瘤细胞时要识别瘤细胞膜上的Ⅰ型MHC抗原，故肿瘤细胞MHC抗原表达的丧失或减少，会使瘤细胞避开CTL的攻击

③许多致癌因素同时也抑制宿主的免疫反应

④肿瘤产物也可以抑制免疫反应4、免疫治疗

免疫治疗旨在替换机体免疫系统受抑制的成分，或刺激内源性反应来增加机体的抗肿瘤能力。

主要方法有：

①继承性细胞治疗

先将病人的周围淋巴细胞与IL-2一起孵育，然后将产生的淋巴激肽激活杀伤细胞（lymphokine-activatedkillercell，LAK细胞），主要由NK细胞组成，再回输给病人，或者分离从病人切除的肿瘤组织中的淋巴细胞，再用上述同样方法处理后回输给病人②细胞激肽治疗

主要用IL-1，INF-

，INF-γ，TNF-

等细胞激肽与其他治疗方法一起用于抗癌，目前疗效最好的是INF-

对毛细胞性白血病的治疗

③抗体治疗

目前集中在用抗肿瘤相关抗原的单克隆抗体与细胞毒素结合制成的“免疫毒素”来治疗肿瘤，其疗效正在观察中④肿瘤疫苗治疗

这是一类当前具有一定应用前景的抗肿瘤治疗方法，它是通过自体或异体同种肿瘤经减毒灭活处理，制成只具免疫原性的疫苗，或利用基因工程技术，将目的基因导入受体细胞制备成基因疫苗，后者包括DNA疫苗，RNA疫苗以及用基因产物制备的肽疫苗和抗独特型抗体疫苗等。然后将此肿瘤疫苗给相应肿瘤患者进行免疫接种，以激发患者机体对肿瘤的特异性免疫应答或致癌基因作用通路，最终达到有效排斥和抑制的治疗目的。三、内分泌因素

◆内分泌紊乱与某些器官肿瘤的发生发展有密切的关系，如乳腺癌的发生发展可能与患者体内雌激素水平过高或雌激素受体的异常有关。

◆乳腺癌在妊娠期和哺乳期发展得特别快，切除卵巢或用雌激素治疗可使肿瘤明显缩小。

◆此外，激素与恶性肿瘤的转移及扩散也有一定的关系，如垂体前叶激素可促进肿瘤的生长和转移；肾上腺皮质激素对某些造血系统的恶性肿瘤有抑制其生长和转移的作用。四、心理社会因素

◆心理社会因素是恶性肿瘤形成的重要因素之一。同样，恶性肿瘤患者的不良心理行为反应，也会严重影响病情的发展和患者生存期。

◆研究发现，肿瘤患者发病前的生活事件发生率较高，例如应激、丧亲、离婚、抑郁情绪、精神病等。某些个性特征，例如过分谨慎、细心、忍让、追求完美、情绪不稳，而又不善于疏泄负性情绪等，往往使个体在相同的生活环境中更容易“遇到”生活事件的打击，在相似的不幸事件中也容易产生更多的失望、悲伤、忧郁等情绪体验。这些个性特征被证明与肿瘤的发生有关。有以下一些心理行为特点的肿瘤患者，平均生存期限延长：

①能始终抱有希望和信心者；

②能及时表达或发泄自己的负性情感者；

③能积极开展有意义的和有快乐感的活动者；

④能与周围人保持密切的联系者。

相反，消极的心理行为则加速肿瘤的恶化过程。五、性别和年龄因素

◆肿瘤发生在性别上有很大的差异，除生殖器官肿瘤及乳腺癌在女性明显较多见外，胆囊、甲状腺及膀胱等器官肿瘤也是女性多于男性。

◆肺癌、食管癌、肝癌、胃癌、鼻咽癌和结肠癌等则男性为多见。

◆性别上的差异主要与女性激素有关，或者与男女染色体的差异和同一性别较多接受某种致癌因子的作用有关。◆年龄对肿瘤发生也有一定影响，上皮性恶性肿瘤多见于老年人，部分间叶组织肿瘤（如骨肉瘤）多见于青少年，神经母细胞瘤，肾母细胞瘤、髓母细胞瘤多见于儿童和幼儿。

◆但年龄因素究竟在肿瘤发生上起什么作用尚待研究六、种族和地理因素

不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异,如：

鼻咽癌

中国人马来人印度人

13.3:3:0.4

移居到美国的华人比美国人高34倍。

松果体瘤

日本比其他民族高十余倍

——种族差异主要是遗传差异所致，在肿瘤发生中也起作用。

◆欧美国家的乳腺癌年死亡率是日本的4～5倍，而日本的胃癌死亡率比美国高7倍。

◆移居美国的华侨和日侨中，胃癌的发病率的第三代已有明显的下降。

◆因此地理和生活习惯可能也起到一定作用。第三节肿瘤发病学说

一、染色体不平衡假说

◆各种因素造成细胞的不对称分裂而使子细胞内遗传物质分布不平衡，从而影响基因的正常功能，是肿瘤发生的原因。

◆肿瘤细胞遗传学的研究表明，除慢性粒细胞白血病的Ph1染色体等是特征性的染色体外，一般肿瘤细胞的染色体变化较大，在同一种肿瘤的不同细胞系有不同的核型组成。

数目异常结构异常

染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征

细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因

——Boveri1914

超二倍体（染色体>46条)

非整倍体亚二倍体（染色体<46条）

三倍体多倍体四倍体

数目变化并不反映恶性程度。

数目异常

染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体经常出现于某一种肿瘤细胞中，则称之为标记染色体。

染色体结构异常——易位、缺失，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，这是癌症发生的重要分子基础。结构异常Ph1

染色体

1960年首先在美国费城的CML患者骨髓和外周血淋巴细胞中，发现一个很小的近端着丝粒染色体，小于G组染色体。被称为Ph1染色体。原因：t（9；22）（q34；q11）易位结果导致9q+和22q-（Ph1）t（9；22）（q34；q11）9q+和22q-（Ph1）（95%）临床意义：

1.作为CML诊断依据，约95%的CML病例中存在Ph1

染色体；

2.用于预后判断——Ph1阴性CML对治疗反应差，预后不佳；

3.用于早期诊断——Ph1染色体先于临床症状出现。

14q+染色体:

Burkitt淋巴瘤（BL）患者的特异性标记染色体，在75%的BL患者中存在。

t（8；14）（q24；q32）8q-和14q+

结果

8q24转移至14q32myc与IgH结合

易位癌基因激活融合基因二、两次突变假说

◆早在70年代初，Knudson就以几种儿童期肿瘤为模型就肿瘤的遗传性提出了两次突变假说（two-hithypothesis）。

◆以视网膜母细胞瘤为代表，该假说认为遗传型的肿瘤第一次突变发生于生殖细胞，第二次突变发生于体细胞，因此解释了遗传型肿瘤发病年龄早，肿瘤表现为多发性和双侧性；散发性肿瘤的两次突变均发生于体细胞，故肿瘤发病迟，并且多是单发或单侧性的。◆到80年代后期，视网膜母细胞瘤基因（Rb）克隆成功进一步从分子水平支持了Knudson的两次突变假说。

◆采用PCR技术、限制性内切酶片段长度多态性分析方法或者微卫星DNA探针可以估价视网膜母细胞瘤家族成员发生肿瘤的危险性，如果该家族成员已携带了一个突变的Rb基因，则发癌的危险性大大增加。◆视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma，RB)

儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤发生率约1/21000～1/10000

临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为“猫眼”。

◆遗传型多为双侧发病，发病早，有家族史。◆非遗传型多为单侧发病，且在

2岁以后才发病。视网膜母细胞瘤（RB）

遗传性非遗传性（散发型）

AD遗传散发家族史无双侧单侧(约90%）早发晚发

20～25%75～80%◆肾母细胞瘤（Wilms瘤，WT)婴幼儿恶性胚胎肿瘤，患者腹部有无症状的肿块。发病率为1/10000，3/4的肿瘤发生在4岁以前，90%在20岁前发生。可分为遗传型和非遗传型。

遗传性非遗传性（散发型）

AD遗传散发双侧单侧早发晚发

38%62%◆研究表明：Wilms瘤基因(WT)是一种抑癌基因，基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，与早期生长反应基因（EGR-1)的DNA相结合而抑制其转录激活作用◆患者的肿瘤组织中有WT的纯合缺失，其正常组织中则为杂合子◆

Wilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同◆

Wilms瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，则称为WAGR综合征。◆该综合征患者有11号染色体短臂的中间缺失，del(11)(p13)◆因此认为11p13位点载有肿瘤抑制基因。总结：AlfredKnudson

两次打击（twohit）学说：连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。生殖细胞突变+体细胞突变

遗传性肿瘤正常体细胞两次突变散发性肿瘤三、癌变的二阶段学说

◆Berenblum和Subik提出，癌变至少由两个既有区别又有联系的阶段构成

◆第一个为特异性的始动阶段(激发阶段)，由使用一次小剂量的致癌物所引起，使正常细胞转变为潜伏性癌细胞

◆第二个为比较非特异的促进阶段，由促癌物促成，使潜伏性的癌细胞进一步发展成为肿瘤四、癌变的多阶段学说

◆肿瘤发生和发展是一个长期的，多因素造成的分阶段过程。

◆此学说认为一个正常细胞变成癌细胞要经过10次或10次以上不同突变的累积过程。

◆近年来分子遗传学研究从癌基因和抑癌基因的角度提供了更为有力的证据。

◆单个基因改变不能造成细胞的完全恶性转化，但是几个癌基因的激活和2个以上抑癌基因的失活必将发生肿瘤。◆各种环境的致癌因素与遗传的致癌因子以协同或者序贯方式引起遗传物质DNA的损伤与错误性修复，导致癌基因的激活及抑癌基因的失活

◆先使细胞发生转化（transformation），呈多克隆增生，然后经过一个漫长的多阶段的演进过程（progression），其中一个克隆相对无限制地扩增，再通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆，进而获得浸润和转移的能力（恶性转化），形成恶性肿瘤。◆人类结肠肿瘤的发生及发展过程中所发生的分子事件为理解癌基因与抑癌基因的协同作用致癌提供了一个很重要的模型。

◆由于结肠肿瘤的演进具有很明确的形态学时相，就有可能确定这种类型的肿瘤中基因突变发生的顺序。

◆正常的结肠粘膜最初由上皮增生发展成为良性的腺瘤Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级，再经腺癌发展成为转移癌。Vogelstein等研究了无癌变和有癌变的腺瘤以及结肠癌标本中抑癌基因与癌基因的变化，发现腺瘤中有ras基因突变和抑癌基因APC及DCC丢失，在癌中有ras基因突变以及抑癌基因APC、DCC与p53丢失。结肠肿瘤的发生似乎是由于抑癌基因APC的杂合性丢失而开始的，APC的缺失可以发生于生殖细胞或体细胞，导致逐渐增大的良性腺瘤。◆在良性腺瘤中常常有其中一个细胞发生ras癌基因突变而导致进一步的克隆性发展。

◆随后发生的抑癌基因DCC和p53缺失促进了从良性到恶性的发展过程。

◆从腺瘤到癌的演进过程中还伴有DNA损伤修复基因的突变以及DNA甲基化状态的改变，

◆结肠癌变的过程是一个多基因参与，多步骤的过程。图3-1

结直肠癌发生的分子模型正常胃粘膜上皮转化成癌也是一个多步骤的过程，涉及多种癌基因、抑癌基因、生长因子及其受体、细胞粘附因子及DNA修复基因等的异常积累。◆浅表型肠上皮化生、深在型肠上皮化生、中重度不典型增生的癌变率分别为0.85％、2.7％、7.0％，其患癌的相对危险度（OR）分别为17.4、29.3、104.2，从一个侧面反映胃癌发生的一个顺序过程。

◆胃癌临床病理上分两型：肠型（良好分化型，即腺管型）及弥漫型（差分化型，即无腺管形成的腺癌及印戒细胞癌和硬癌等）。肠型胃癌遵循一连串的变化，自慢性胃炎→肠化生→腺瘤（异型增生）→早期胃癌→晚期胃癌的顺序演变与结肠癌的发生、发展顺序极其相像。◆基因不稳定性、染色体不稳定性和由端粒酶激活或端粒酶逆转录酶的表达所致的永生化参与了胃癌的起始步骤，在从腺癌经过早期胃癌发展到晚期胃癌的过程中均伴有CD44异常转录物的出现、p27的表达下调、cyclinE的过表达。

◆伴随C-erbB扩增、nm23表达下调、GF过表达，晚期胃癌开始出现侵袭，转移的特性。◆前列腺癌（PC）是西方国家一种常见的男性癌症，已成为仅次于肺癌的第二位杀手，我国的前列腺癌患者数开始有所升高。

◆前列腺癌的发病同样也是一个多因素、多步骤的过程。◆前列腺癌的发病起始过程涉及染色体10q断裂、参与细胞周期调节的mxil基因突变和8p，17q的缺失。

◆在此基础上发生进一步的16q缺失、其他抑癌基因突变及GF或受体突变导致了肿瘤的发生，

◆随后11号染色体上转移抑制基因Kail突变促使了肿瘤细胞的移动，雄激素受体的突变导致肿瘤细胞对雄激素的不敏感性致使肿瘤细胞继续发展。

图3-3前列腺癌癌变过程中的阶段性分子事件胰腺癌在常见的内脏恶性肿瘤中占第二位，是美国癌症病死亡原因的第五位，占胃肠道癌症