多发性硬化药物治疗研究进展

多发性硬化临床治疗进展目录CONTENTS1234概念急性期治疗缓解期治疗中医治疗1概念一种中枢神经脱髓鞘疾病

多发性硬化是一种中枢神经系统和免疫有关的脱髓鞘疾病，导致视神经病变、平衡失调、肢体无力、智力减退、失语、甚至是瘫痪，严重危害患者健康，降低其生活质量。国内缺乏近年有关多发性硬化的流行病学调查，香港地区在2002年的发病率为0.77/10万，低于全球水平，在欧美地区，其发病率高达30/10万人，首发症状最常见的是视神经损害，活动性障碍及残疾。1概念发病机制未明

一些观点认为，外周血中髓鞘特异性的T细胞激活，借助黏附分子透过血脑屏障进入中枢神经系统，在抗原提呈细胞(APC)的作用下，再次激活并分Th1型细胞因子y干扰素和肿瘤坏死因子-α，同时与外周血B细胞分泌的自身抗体共同参与中枢神经系脱髓鞘病变。这在实验性自身免疫性脑脊髓炎模型(EAE)中得到了部分证实。随着MS反复发生，可导致不可逆的神经损伤和功能残疾。反反复复，迁延不愈。2急性期治疗甲基维生素B12糖皮质激素免疫球蛋白糖皮质激素是治疗多发性硬化的首选药物，能抑制炎症反应，减轻水肿。规律的激素治疗可以改善患者长期预后。但是长期用药可以导致高血压、青光眼、白内障、骨质疏松和糖尿病等不良反应。故要糖皮质激素多用于多发性硬化的急性期。IVIg含有抗特异型抗体，可通过多种途径对免疫系统进行调节，中和循环系统的髓鞘蛋白的自身抗体；结合到B细胞的表面受体，减少抗体的生产，封闭巨噬细胞Fc受体，抑制巨噬细胞吞噬髓鞘，从而达到治疗的目的。虽然血浆置换可清除循环中特异性免疫活性物质和淋巴细胞，但是血浆置换的效果欠佳。因此血浆置换并不是多发性硬化急性发作的治疗首选，当其它治疗方法效果不佳时，才建议尝试血浆置换。血清维生素B12水平与MS具有相关性，维生素B12的缺乏可能在MS的病理过程中发挥作用。我国已有医生用大剂量甲基维生素B12作为免疫抑制治疗急性期多发性硬化的辅助治疗。血浆置换疗法在多发性硬化发病初的3个月内采用IVIG治疗患者效果显著，但是对缓解期患者的疗效甚微。有研究发现加强应用免疫球蛋白可以有效降低多发性硬化症的复发率，并可以有效减少糖皮质激素的用量。缓解期治疗3---又称MS的疾病修正治疗缓解期的治疗旨在延缓疾病进展，促进神经组织的修复，延长缓解期时间，防止或减少功能残疾，故又称为MS的疾病修正治疗目前经批准的疾病修正治疗药物分别为：4种β干扰素（IFN-β）制剂、醋酸格拉替雷（GA）、芬戈莫德、米托蒽醌（MA）、那他珠单抗（NA）、特立氟胺（TFN）、富马酸二甲酯（DMF）。3缓解期治疗一线用药：IFN-β制剂与GA1.IFN-β是一种由淋巴细胞、单核细胞产生的细胞因子，是一种免疫调节剂，可对免疫反应的多个环节进行调控：（1）IFN-β可以影响树突状细胞的抗原提呈功能;同时也可改变CNS内APCs(单核细胞、小胶质细胞)的功能，减少其将髓鞘特异性抗原提呈给T细胞，避免激活T细胞而产生免疫应答。（2）T细胞是IFN-β主要的作用位点，IFN-β可促使Th1细胞向Th2细胞转换;增加调节性T细胞的数量，抑制Th17细胞的分化;诱导Th17细胞凋亡，从而对免疫反应起到负性调控作用。同时可以减少促炎因子的产生，如肿瘤坏死因子、IL-17，增加抗炎因子的产生。另外INF-β可降低对血脑屏障具有破坏作用的基质金属蛋白内切酶(MMP)的活性，保护血脑屏障的完整性，从而阻止T细胞进人CNS。3缓解期治疗接上（3）IFN-β对B细胞的作用，一方面降低B细胞MHC-II类分子表达，减弱其抗原提呈作用;另一方面增加抗炎因子IL-10,TGF-β的分泌。（4）体外试验发现，IFN-β还可干扰CD4+T细胞氧化磷酸化基因的表达及线粒体的功能，从而减少细胞内ATP的产生，干扰细胞的能量代谢。INF-β常见不良反应包括注射部位的刺激症状、流感样症状、白细胞减少、肝酶升高、产生抗INF-β中和抗体(Nabs)。Nabs会影响治疗效果，故抗体阳性者，需考虑换药。3缓解期治疗醋酸格拉替雷（GA）GA是由谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸等氨基酸残基组成的多聚混合物，其可对机体固有免疫和适应性免疫的多个环节进行调节:(1)GA可与其他抗原肤竞争性结合APCs表面的MHCII类分子，从而改变APCs细胞（如树突状细胞、单核细胞）功能，抑制T细胞活化。(2)适应性调节性T细胞(iTreg)主要分泌IL-10,TGF-β，这两种细胞因子皆以发挥免疫抑制作用见长。GA可以增加iTreg含量。(3)GA可诱导Th1细胞向Th2细胞转变，改变Th1/Th2细胞之间的平衡。同时经GA治疗的患者在外周血中可产生GA特异性T细胞，该细胞可穿过血脑屏障，进入CNS，分泌抗炎因子。(4)GA在重塑B细胞的功能、调节抗体和细胞因子的分泌方面发挥了独特的作用。(5)GA可诱导产生多种