早期青光眼药物联合应用的研究进展

早期青光眼药物联合应用的研究进展

由于强烈的平均眼压和峰值眼压，这是对视力损伤的主要危险因素。研究发现,眼压降到12mmHg以下,视野损害的发展多可被制止。对于正常眼压性青光眼患者,如果眼压下降30%以下,视野丧失的发展将减缓。高眼压症患者的基线眼压下降20%,将使发生视乳头凹陷或视野丧失的危险从9.5%下降到4.4%。因此,使眼压降低是目前治疗青光眼的主要目的和手段。降低眼压的方法有药物、激光和手术,然而,大多数医生和患者均将药物治疗作为首选治疗策略。附表总结了各类抗青光眼药物的发表年份。一、种fao联合用药抗青光眼联合用药,是指在一种药物不能控制眼压的情况下,加用另外一种或几种降眼压药物。约1/3的青光眼患者需要联合用药。前列腺素类似物出现后,发现拉坦前列素和其它抗青光眼药物联合应用有明显相加的降眼压作用,激发眼科医师和药物学家更加广泛地进行降眼压药物合理联合应用的研究。降眼压药物的联合应用分为两种:(1)非固定配方(unfixedcombinationformulation)联合用药,指把同时使用的2种或2种以上的药放在各自的滴眼瓶里;(2)固定配方(fixedcombinationformulation)联合用药或固定联合处方,把2种或2种以上的药物放在一个滴眼瓶里,即复合制剂。联合用药的优点为:(1)增加降眼压作用,例如0.005%拉坦前列素和0.5%噻吗心安固定联合使用比分别单独使用的降眼压效果好;(2)联合用药比较安全,也易为患者接受;(3)把2种或2种以上的降眼压药放在一个滴眼瓶里,能增加患者用药的依从性。Gurwitz等在一年的时间内,对2440例早期青光眼患者药物治疗的依从性进行研究。发现近1/4的患者并不按医嘱再次取药,每天点药2次以上的处方出现不再取药的频率更高(美国的处方上有再次取药的次数,慢性病患者持一张处方可多次购药--笔者注)。固定配方联合用药减少患者点药的麻烦,有助于增加患者按医嘱购药和用药的依从性。二、固定配方联合治疗-5和5.25次临床疗效比较噻吗心安至今仍是治疗青光眼的一线药物。某些患者在使用若干年后降眼压作用减退,需加用或换用其它抗青光眼药。噻吗心安与前列腺素F2α类似物拉坦前列素联合应用效果更好。Rulo等把20例高眼压症患者分成两组:A组点0.5%噻吗心安,B组点0.006%拉坦前列素,每日均2次。治疗1周后,A组从平均基线眼压24.2mmHg下降5.9mmHg(24%);B组从平均基线眼压28.5mmHg下降8.9mmHg(31%)。从第2周开始,A组加点0.006%拉坦前列素,而B组加点0.5%噻吗心安,两组的平均眼压皆再下降2.6mmHg(13%和14%),证明这两种药物确有相加作用。在另一项研究中,50例每日点0.5%噻吗心安2次眼压不能控制的患者,加点0.006%拉坦前列素,A组每天点2次,B组每天点1次,观察3个月。和单独用噻吗心安治疗时的基线眼压比较,A组的平均眼压下降28%;B组的平均眼压下降37%。说明在联合治疗时,每天点拉坦前列素1次比点2次的降眼压效果好。上述两项研究均采用非固定配方联合用药的方式。Higginbotham等将418例原发性、继发性开角型青光眼和高眼压症患者分成三组:A组为0.005%拉坦前列素和0.5%噻吗心安固定配方联合治疗组,基线眼压为23.1mmHg,每日点药1次;B组为0.005%拉坦前列素治疗组,基线眼压为22.9mmHg,每日点药1次;C组为0.5%噻吗心安治疗组,基线眼压为23.7mmHg,每日点药2次。治疗26周后的平均眼压:联合治疗组为19.9mmHg,拉坦前列素组为20.8mmHg,噻吗心安组为23.4mmHg。固定配方联合治疗的效果明显较两种药物单独应用好。固定配方联合治疗持续1年,眼压被有效控制,患者对治疗能够很好地耐受。Pfeiffer对0.005%拉坦前列素和0.5%噻吗心安固定配方联合降眼压作用与分别点这两种药物的降眼压作用进行比较研究。436例青光眼和高眼压患者经过2~4周噻吗心安治疗后,被随机分成3组:A组为联合治疗组,B组为拉坦前列素治疗组,C组为噻吗心安治疗组。A组和B组早上点降眼压药1次,晚上点安慰剂1次,C组每日点噻吗心安2次。双盲试验6个月,接着进行6个月标签开放的试验。在治疗的第2、13和26周,和基线眼压比较平均眼压的下降幅度,联合治疗组比拉坦前列素组多1.2mmHg(p<0.001),比噻吗心安治疗组多1.9mmHg(p<0.001)。联合治疗组平均眼压维持下降达52周,在26周为18.5±2.8mmHg,在52周为18.2±2.7mmHg。在双盲试验的头6个月联合治疗组副作用的发生率:眼部刺激为5.5%,可疑视野进展为4.8%,虹膜色素增加为1.6%,结膜充血为1.6%,睫毛增多为1.1%。在该研究中,仔细观察拉坦前列素的特殊副作用,即虹膜变色和睫毛增多。各研究中心用相同的方法进行眼部照相,在双盲下由两位研究者分别评估。26周治疗后,虹膜色素增加的发生率:联合治疗组为15%/15%(指两人的评估结果);拉坦前列素组为26%/24%;噻吗心安组为5%/6%。睫毛变化(包括颜色变深、变长和变粗)的发生率:联合治疗组为37%;拉坦前列素组为40%;噻吗心安组为1%。试验证明拉坦前列素和噻吗心安固定联合制剂的降眼压作用比单独使用噻吗心安或拉坦前列素好,而且副作用并不比单独用拉坦前列素或噻吗心安多。三、拉坦前药与b组的眼压比较见表2拉坦前列素降低眼压是通过增加色素膜巩膜外流,这种机制可能是通过睫状肌的松弛和肌束间细胞外基质的变化来完成。毛果芸香碱的作用是收缩睫状肌,拉开小梁的通道,使房水更容易排出。高浓度(10%)毛果芸香碱能够抑制猴的前列腺素降眼压作用。在人类,毛果芸香碱会抑制拉坦前列素的降眼压作用吗?Fristrom等将20例高眼压症患者随机分成2组:A组每日点0.006%拉坦前列素2次,持续1周,第2周开始,每日加点2%毛果芸香碱2次;B组每日点2%毛果芸香碱3次,持续1周,第2周开始,每日加点0.006%拉坦前列素2次。加点第二种药后的结果:A组,从拉坦前列素单独治疗时的眼压19.1mmHg下降1.5mmHg;B组,从毛果芸香碱单独治疗时的眼压20.4mmHg下降2.7mmHg,统计学上两组有显著性差异。其它临床研究也证明这两种药物有相加的降眼压作用。Alm等进行的拉坦前列素和毛果芸香碱联合作用的研究,支持以上研究结果。30例高眼压症患者每日点4次2%毛果芸香碱,持续1周,第2周开始每日夜间在点毛果芸香碱后5分钟加点0.005%拉坦前列素1次。过一段时间,等药物作用消失后,测量基线眼压,然后点0.005%拉坦前列素,每晚1次,持续1周,第二周开始加点毛果芸香碱,每晚在点毛果芸香碱前5分钟加点拉坦前列素。结果显示:在第一阶段,单独点毛果芸香碱,眼压从18.9mmHg降到16.2mmHg,加点拉坦前列素后,眼压又下降2.5mmHg。在第二阶段,单独点拉坦前列素,眼压从17.6mmHg降到14.3mmHg,加点毛果芸香碱后,眼压又下降1.6mmHg。毛果芸香碱虽有明显降眼压作用,但副作用较多。联合应用拉坦前列素和毛果芸香碱的机会并不多,但在毛果芸香碱对眼压控制不良的情况下,加点拉坦前列素是有益无害的。四、治疗高眼压病组Rulo给24例高眼压症患者口服乙酰唑胺250mg,每日2次,然后随机分成两组:A组每日点0.005%拉坦前列素1次;B组每日点安慰剂1次。结果显示,与乙酰唑胺治疗后的基线眼压相比,A组眼压下降2.9mmHg(14%),B组的眼压升高1.3mmHg(6%),说明口服乙酰唑胺和拉坦前列素点眼有相加作用。在另一研究中,30例青光眼和高眼压症患者被随机分成两组:A组每日点拉坦前列素1次,持续10天,然后每日加点杜塞酰胺3次,持续10天;B组每日点杜塞酰胺3次,持续10天,然后每日加点拉坦前列素1次,持续10天。结果显示,在第二次点药后,A组眼压下降2.8mmHg(15%);B组眼压下降5.1mmHg(24.1%)。以上两个试验证明:口服(乙酰唑胺)和点眼(杜塞酰胺)碳酸酐酶抑制剂均和拉坦前列素有相加作用。Vanlandigham等将24例正常人分成2组:A组点杜塞酰胺;B组点杜塞酰胺和拉坦前列素。点药前后用荧光光度计测量房水生成。结果显示:杜塞酰胺使房水生成减少13%,而拉坦前列素对房水生成没有影响。五、单次给药后眼压下降2周双三甲基乙酰肾上腺素的降眼压机制是既增加传统途径的房水排出,又增加巩膜色素膜外流。那么,这两种药物相加能否使巩膜色素膜外流增加呢?Watson等将20名青光眼患者随机分成两组:A组每日点0.006%拉坦前列素2次,持续1周,眼压下降8.8mmHg,每日加点0.1%双三甲基乙酰肾上腺素2次后,眼压续降15%;B组每日点0.1%双三甲基乙酰肾上腺素2次,持续1周,眼压下降7.2mmHg,每日加点0.006%拉坦前列素2次后,眼压下降28%。Widengard等将开角型青光眼和高眼压症患者分成2组:A组每晚9时点拉坦前列素(50μg/ml)1次;B组每日早9时和晚9时各点双三甲基乙酰肾上腺素(1mg/ml)1次,皆持续2周。第2周开始进行联合治疗,即A组加点双三甲基乙酰肾上腺素,B组加点拉坦前列素,方法同第1周,两种药同时点时错开5分钟。结论是:和单独一种药物治疗的平均眼压比较,A组眼压下降35%;B组眼压下降33%。以上研究证明,拉坦前列素和双三甲基乙酰肾上腺素确有相加作用。六、两组患儿治疗前后眼压和眼压测定结果喘灵的降压效果不如噻吗心安和拉坦前列素。喘灵和拉坦前列素的降眼压机制都是使巩膜色素膜外流增加,它们的化学结构不同,作用的受体也不完全相同,联合应用是否有相加作用呢?Aung等将32例POAG和高眼压症患者分成2组:A组每日点拉坦前列素1次;B组每日点喘灵2次,持续1个月,然后两组患者同时点这两种药持续1个月。结果显示:A组,经拉坦前列素1个月的治疗,眼压从基线24.2±0.6mmHg下降6.1±0.8mmHg(p<0.001),加点喘灵1个月后,眼压增加0.4±0.5mmHg(p=0.42)。B组,经过喘灵1个月的治疗,眼压从基线眼压24.2±1.1mmHg下降4.9±1.0mmHg(p<0.001),加点拉坦前列素1个月后,眼压再下降1.9±0.6mmHg(p=0.012)。因此认为,在喘灵治疗的基础上加点拉坦前列素使眼压进一步下降,而在拉坦前列素治疗的基础上,加点喘灵不能使眼压进一步下降。七、两种方式的联合应用0.5%噻吗心安和2%杜塞酰胺的复合制剂,商品名为Cosopt,1998年在美国上市。前者是非选择性β-阻断剂,后者是碳酸酐酶抑制剂,两者都能减少房水生成,已有研究证明,两者联合使用有相加的降眼压作用。POAG在第一线抗青光眼药物不能控制眼压的情况下,常常使用这种复合制剂,每天点眼2次。临床试验证明,复合制剂的降眼压效果比噻吗心安或杜塞酰胺单独使用要好。噻吗心安-杜塞酰胺复合制剂使用方便,但降眼压效果是否和噻吗心安和杜塞酰胺非固定配方联合应用的效果一样?Sall等选择293例POAG患者进行6个月的对比研究,所有患者每日点0.5%噻吗心安2次,经过3周治疗后分成2组:A组每日点噻吗心安-杜塞酰胺固定联合制剂2次;B组每日点0.5%噻吗心安和0.2%杜塞酰胺各2次。治疗3个月后,A组眼压下降5.04±0.3mmHg;B组眼压下降5.41±0.3mmHg。结论是:两种用药方式的降眼压作用基本上一样,而且均能为患者所耐受。Konstas等对比噻吗心安-杜塞酰胺固定配方联合制剂和拉坦前列素对剥脱性青光眼眼压的影响。将54例新诊断的剥脱性青光眼分成2组:A组每日点噻吗心安-杜塞酰胺固定联合制剂2次;B组每日点0.005%拉坦前列素1次,皆持续2个月。A组平均眼压从31.2±6.5mmHg下降到18.1±3.0mmHg;B组平均眼压从31.2±6.5mmHg下降到18.9±4.1mmHg。证明两种药物均能使剥脱性青光眼眼压明显下降,而且无明显区别。八、毛果芸香碱和噻吗对大鼠眼压的影响Zadok等将43名青光眼患者分成3组:A组点4%毛果芸香碱,B组点0.5%噻吗心安,C组点4%毛果芸香碱和0.5%噻吗心安。4周后眼压平均下降幅度为:A组为5.6±3.6mm