中青年抑郁障碍相关性失眠患者的功能磁共振成像研究

中青年抑郁障碍相关性失眠患者的功能磁共振成像研究

抑郁障碍（d）是一种严重的疾病，需要长期治疗，这会严重影响患者的工作能力和健康。抑郁障碍相关性失眠(depressioninsomniarelated,DRI)是有心境和/或情感障碍的抑郁患者,以睡眠障碍为突出表现,严重时失眠可以掩盖抑郁的症状,并且失眠程度与心境和/或情感障碍的程度呈正相关,抑郁性失眠的长期存在,还会引起躯体疾病的发生,笔者推测由失眠引起的负性认知偏向和情感抑制可能是抑郁发生的危险因素。本研究是在静息状态下对DRI患者进行功能磁共振(fMRI)检查,比较、分析其脑功能连接情况,以影像学表现为基础,结合前人的研究成果探讨失眠与DD发生的神经、生理学等机制。1数据和方法1.1方法及排除标准病例均来自于本院精神心理科门诊2010年3月至2011年3月就诊的中青年患者。纳入标准:(1)患者的主诉为持续4周以上的睡眠障碍,包括夜间入睡困难、醒转次数明显增多,早间早醒等,这些症状每周至少出现3次,严重影响生活质量;(2)年龄在18～35岁之间,属于中青年患者;(3)此次就诊为初次诊断为DD,且抑郁发作的诊断要符合《中国精神疾病分类方案与诊断标准》第3版(CCMD-3)的要求;(4)量表评分:匹兹堡睡眠质量指数评定量表(PSQI)总分≥7分;17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD17)总分>7分;如果存在焦虑症状,患者应该以抑郁表现为主,即14项汉密尔顿焦虑量表评分(HAMA14)小于自身(HAMD17)分;所有入组患者都经过高年资的主治或以上级别医师的评估。对照组选择与之性别、年龄相匹配的正常志愿者。排除标准:(1)神经系统器质性病变,如脑肿瘤、脑外伤或脑血管病患者等;(2)严重的躯体疾病,如心肝肾功能不全控制不良者,糖尿病控制不良者等;(3)合并其他类型精神疾病,如人格障碍,精神分裂及物质滥用/依赖者等;(4)在进行磁共振检查前的2周内服用过精神药物者,例如抗抑郁药、安眠药等;(5)近3个月内接受电休克(ECT)治疗者;(6)妊娠及哺乳期妇女;(7)其他磁共振检查的禁忌症。实验前告知被试者检查内容并签署知情同意书,检查前排除有磁共振检查禁忌症者,严格按照要求进行磁共振扫描。两组被试者均为右利手。对符合入组标准的受试者在48h内完成fMRI扫描。1.2结构和回波序列扫描扫描采用GESignaHD1.5TMR扫描系统,8通道正交头颈线圈。在检查前让被试者了解、适应磁共振室的环境及对被试者的要求,用隔音耳塞塞住耳朵,尽量减少噪音影响,减轻患者因紧张产生的焦虑等,并用海绵固定头部和线圈的空隙以减少头部运动,以提高实验准确性。嘱被试者在试验过程中保持闭眼、清醒状态,身体静止不动,平静呼吸,实验时先进行结构定位像的扫描,排除脑部的结构异常及脑部器质性疾病后,再进行其余序列扫描。扫描步骤为:(1)结构定位图像:采用快速自旋回波序列(FSE)行横轴位T1液体衰减反转恢复(FLAIR)扫描,扫描基线平行前后连合线(AC-PC),扫描层数28层,范围包括全脑;(2)功能图像:以T1FLAIR为定位像,采用平面回波成像(EPI)序列,扫描层数与结构定位像相同,得到3864幅图像;(3)利用三维快速梯度回波序列(3D-FSPGR)进行全脑的高分辨率的三维结构图扫描,得到180幅图像。各序列扫描参数如表1所示。1.3数据处理与研究方法对于一般材料采用SPSS13.0统计软件分析处理,结果为:病例组(n=28),男15例,女13例,平均年龄(25.62±4.10)岁;平均受教育程度(10.52±3.24)年;睡眠障碍持续(23.4±18.6)个月。对照组(n=25),男12例,女13例;平均年龄(24.40±4.80)岁;平均受教育程度(11.80±3.60)年。两组数据间差异均无统计学意义。将原始图像数据传输至离线工作站,实验数据后处理采用的软件为统计参数图SPM8软件包和DPARSF软件包,此软件包在MATLAB2009b和rest1.2的基础上运行。首先对数据进行时间校正和头动校正,标准是剔除头动三维平移>1mm,三维旋转角度>1°的数据,以减少被试者不自主运动对实验产生的影响,再将剩余的图像进行后处理。将图像序列空间标准化到MNI模板,用作对脑激活区定位;对所得信号进行低频滤波,频段为0.01～0.08Hz,去除高于和低于此频段的信号干扰;所获得的波信号进行功能连接分析:使用软件为DPARSF,以双侧后扣带回(BA7、BA31)为种子点,1.0cm为半径设置感兴趣区(ROI),与全脑的各体素进行对比,计算出时间序列的相关系数;以此为度量,得到各体素与ROI之间相关系数的功能连接图,并计算两者之间功能连接的强度。对两组被试者的功能连接结果分别进行单个样本t检验,统计阈值(falsediscoveryrate,FDR-corrected)P<0.001,得到有显著差别的脑区,即抑郁患者组与正常对照组的相关系数具有显著统计学意义;对功能连接图中有显著差别的脑区相对应的体素依次进行两样本t检验,统计阈值为P<0.05,体素范围k>10。将有显著差别的脑区再叠加到标准脑图中,即可得到由统计量所表达的叠加图,包含轴位、冠状位及矢状位三个层面,直观反映出有差异的脑区。2样本患者头动范围超过1mm实验数据的排除28例患者及25名志愿者均完成检查,其中4例患者因头动范围超过1mm实验数据被排除,其余24例患者与25名志愿者的实验数据符合要求。2.1关性关性脑区对照组与双侧后扣带回存在功能连接(显著时间相关性)的脑区有:右侧扣带回后部、左侧楔前叶、双侧额叶内侧回、右侧顶下小叶、双侧颞中回、左侧小脑后叶、左侧额上回、右侧额中回(表2,图1)。2.2著时间相关性图1病例组中与双侧后扣带回存在功能连接(显著时间相关性)的脑区有:左侧楔前叶,左侧颞中回,右侧额中回、右侧额叶内侧回、右侧丘脑底核、右侧小脑后叶(表3,图2)。2.3轴类思路不设置于双侧脑后叶,左侧额叶内回,左下侧壁内回DRI患者与对照组功能连接进行比较,与后扣带回功能连接减低的脑区有:左侧中央旁小叶,左侧楔前叶,双侧小脑后叶,左侧额中叶,左侧额叶内侧回,左侧顶下、顶上小叶,右侧丘脑背内侧核、腹外侧核,左侧海马旁回、海马钩回等(表4,图3);功能连接增强的脑区有:双侧颞上回,右侧颞中、颞下回,右侧额中回,右侧梭状回,右侧缘上回,左侧角回,左侧岛叶,左侧舌回(表5,图4)。3抑郁症发病与睡眠的相互作用失眠是临床常见的疾病之一,影响患者的工作、学习等,失眠虽然不是一种严重的疾病,但是长期失眠不仅会诱发或加重躯体疾病,还会引发抑郁等精神疾病;DD是最常见的精神疾病,其与睡眠之间的关系值得深入的研究,失眠并不是抑郁产生的附带症状,而应该与抑郁发病的部分机制有关,两者存在复杂的相关性。失眠是如何引发抑郁,并且对抑郁发病产生多大影响,其相互作用机制值得探讨。近年来,随着医学影像学的飞速发展,以及磁共振功能成像研究的成熟,以此为基础,笔者着重在fMRI方面进行试验并探讨失眠和DD发生的相关机制。3.1静息状态下的dmn人类大脑在静息的状态下,一些支配视觉、听觉、运动及感觉等功能的皮层具有同步的低频放电活动,这些区域相互连通形成一种功能网络,称为默认网络(defaultmodenetwork,DMN),Raichle等首先提出了DMN的概念。DMN的区域主要包括扣带回后部及邻近的楔前叶(precuneus),前扣带回腹侧(vACC)、前额叶腹内侧(MPFC)、顶叶皮层等,并且这些区域在服用镇静剂后及浅睡眠的状态下仍然非常活跃。Greicius等认为DMN主要功能是提取情景记忆、维持大脑清醒状态、检测外部环境等,并且还与人类的认知及情感活动相关。Greicius等对患有精神疾病的患者大脑的DMN研究显示在静息状态下其DMN的连接性会减弱甚至会部分中断,所以对静息态DMN活动的研究是对人类大脑研究的基础。现已有脑电图(ECG)等方面的研究报道认为DRI患者存在脑区功能活动的异常,笔者认为DRI患者存在脑区功能活动的异常,这些活动的改变可能与患者DD的发生有关,Nofzinger等应用ECG、PET进行研究的结果也支持此种观点。本研究发现DRI患者和正常被试者均存在类似DMN的网络结构,正常人组的实验数据显示静息状态下右侧扣带回后部、左侧楔前叶、左侧额上回、双侧顶下小叶等脑区功能处于激活状态,这些脑功能区域属于DMN固定的区域。在与对照组对比分析时发现,患者组的扣带回后部及邻近楔前叶、左侧额叶、右侧丘脑等脑区与后扣带回的功能连接减弱,而颞上回、右侧梭状回、右侧颞中回、右侧额中回等脑区与后扣带回的功能连接增强。这些结果均提示由于长期的失眠和抑郁状态,DRI患者存在多个脑功能区域连接的异常,患者大脑的DMN的功能连接已经发生广泛的改变,且这种改变在静息状态下已经存在,与先前Grecious的默认网络的理论假设相符合;国内已有单纯对首发抑郁症患者静息态默认网络进行研究,其结果与笔者得到的结论非常相似。3.2脑功能连接异常DRI患者在情绪及认知方面的症状是由于各脑区功能连接出现异常,系统紊乱及失调节所致。情绪调节的模型系统认为当患者在睡眠受到威胁时,大脑会调动机体的相关机能去保护睡眠,当调节紊乱或失调节达不到预期目的时,会产生焦虑情绪,这时焦虑又会加重失眠状态,因此形成一个恶性循环。大脑失调节最终后果是患者失眠持续不愈及不良情绪的进行性增加,所以DRI疾病的产生不仅是睡眠中枢存在缺陷的结果,还与患者大脑认知活动密切相关。DD负性认知神经机制的研究证实,由情绪波动而产生的反应受到上行(感觉传入)及下行(大脑对认知、情绪的评价)两种机制的调节,人类情绪及认知的改变也是一个动态的过程,对情绪、认知的调节在这一过程中实现。本实验结果显示DRI患者存在眶额皮层、腹内侧前额皮层和前扣带回皮层功能的降低,这些大脑皮层与交感-肾上腺髓质轴相关,提示患者的交感-肾上腺髓质轴的生化调节通路存在异常。国内外已有多个实验研究证据表明,DD患者存在下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的功能亢进和免疫系统的调节异常,糖皮质激素分泌增加。DMN中的海马受到长期过量激素刺激后,细胞内会产生大量谷氨酸,使细胞中毒,从而使海马功能受到损害。DD不仅有大脑功能紊乱引起的情感、认知障碍,也存在一些器质性的改变。DD患者的脑功能连接异常主要是边缘系统-皮质-纹状体-苍白球-丘脑神经通路,但也存在边缘系统-丘脑-皮层、海马及杏仁体环路的异常,这些都与HPA轴的生化调节相关。静息状态下DMN的主要功能是维持大脑的清醒状态,并且与大脑注意系统的作用发挥存在密切相关性,本实验结果显示患者组中出现丘脑系统性功能连接减低。大脑在清醒状态下维持注意力是最重要的功能之一,此功能主要由丘脑等皮层下区域来完成,本实验结果与此相符