下肢周围动脉闭塞性疾病治疗的研究进展

下肢周围动脉闭塞性疾病治疗的研究进展

下肢动脉阻塞性疾病是一种常见和多样的疾病。临床上主要以动脉粥样硬化闭塞症(atherosclerosisobliterans,ASO)、血栓闭塞性脉管炎(Buerger病)、动脉血栓形成等疾病为代表。周围动脉闭塞性疾病(peripheralarterialocclusivedisease,PAOD)近几年主要以下肢ASO为代表,如不及时诊断与治疗,将导致肢体坏死和感染,乃至截肢,严重者危及生命。随着饮食结构的变化、人口老龄化等社会化进程,以ASO为主的缺血性疾病的发病率在我国逐年上升,已成为危害人类健康的主要疾病之一。PAOD的治疗方法经过了几个世纪的演变。包括物理疗法、各种药物治疗、手术、腔内血管外科方法以及利用先进的分子生物学技术进行基因、干细胞移植等,其目的均在于改善下肢血供及挽救肢体。各类血管重建术后约30%～60%的患者可因内膜增生再狭窄导致手术失败。经过几代医学工作者的不懈努力,随着对PAOD的病因和病理生理认识不断深入,在腔内血管技术、材料学、辅助器械及血管发生学方面不断取得突破,传统与新技术结合的个体化治疗方案极大地拓宽了PAOD患者的治疗范围,并改善了疗效。因此,PAOD的诊治策略发生了深刻的变化。1维超声的应用前景和展望过去常用的标准的诊断PAOD的方法主要是选择性动脉造影。但是,随着影像学技术的发展和提高,诊断性有创影像学检查逐渐被无创检查方法所替代。目前的彩超检查是二维的,只能提供部分解剖学信息,有时为了对感兴趣部位血管的空间关系进行了解,需反复扫描。因此,二维超声对操作者依赖性较高且又费时,其定位和方向常受解剖部位的限制,很难到达最佳的显像平面,且定量检测时误差较大,这使二维超声在临床应用中受到一定的限制。三维超声的应用明显落后于CTA和MRA,今后随着彩超技术的不断发展,三维超声因其便利、价格合理、实时显像、应用非离子化辐射、无生物副作用等优势,并且随着技术的进步和完善,将在血管外科疾病的诊断中发挥重要的作用。近年来,CTA和MRA影像学技术的突飞猛进,已经作为常规诊断性检查方法,并越来越广泛地服务于临床和被临床医师所接受。相信随着更新颖、技术含量更高的影像学仪器问世,其临床应用的前景将更广泛。2静脉动脉化疗法1889年Jassinowsky手术修复损伤的动脉,20世纪初AlexisCarrrel确立了血管缝合原则,两者为血管外科手术的发展奠定了基础。具有良好的流出道和流入道条件者,OR沿用已久,包括血栓内膜剥脱术、补片血管成形术、动脉间置或旁路转流术以及解剖外动脉旁路转流术。对于下肢远端动脉弥漫性病变者,选择性病例可行静脉动脉化术。动脉间置或旁路转流的材料包括大隐静脉、头臂静脉、桡动脉、髂内动脉等自体材料,以及涤纶(Dacron)、膨体聚四氟乙烯(expandedpolytetrafluoroethylene,ePTFE)等人工材料。由于OR通常需要在麻醉状态下进行,手术创伤较大,术中损伤动脉侧支,手术时间相对较长等因素,对于老年及手术高危患者,其围手术期死亡率和并发症发生率相对较高。对于OR而言,虽然自体大隐静脉是最理想的移植材料,但人体非必需血管作为自体移植材料的来源十分有限;且文献报道其5年通畅率在50%～70%;如将PTFE作为移植材料,则其术后中期通畅率更低。就OR而言,移植材料和长期通畅率的问题始终未得到很好的解决,因而困扰了手术治疗的开展。3pta和动脉旁路转流术与OR的手术创伤大比较,微创的腔内介入治疗已在PAOD的治疗中占重要地位。自从Dotter和Judkins首次在1964年描述了经皮腔内血管成形术(percutaneoustransluminalangioplasty,PTA),经过几十年的临床应用和技术发展,PTA和Stent技术日趋成熟。目前对于下肢的短段动脉狭窄性病变,其技术成功率已达到79%～95%。著名的BASIL(bypassversusangioplastyforsevereischemiaoftheleg)研究结果表明,对于严重肢体缺血的患者,PTA和动脉旁路转流术对其术后不发生截肢事件的生存的作用是一样的。由于PTA术后可因动脉壁的弹性回缩导致中、远期通畅率下降,支架特别是镍钛合金(nitinol)支架的出现,弥补了这一不足。支架对预防血管壁弹性回缩及维持血管塑形起着重要的作用。1989年Bolia等首先提出了内膜下血管成形术(subintimalangioplasty,SIA)或经皮血管腔外再通术(percutaneousintentionalextraluminalrecanalization,PIER),突破了动脉管腔已经闭塞或相对长段闭塞的腔内治疗的局限,使该技术在近20年来不断得以推广和应用,并在临床取得了较好的结果。为提高手术成功率,近年来也对SIA技术、特殊导管和器具进行了改进,提高了成功率和应用范围。针对动脉斑块,目前有冷冻血管成形术(cryoplasty)和切割球囊PTA术(cuttingballoonPTA,CB-PTA)。PolarCath系统(BostonScientific,Natick,Mass)已被美国FDA批准用于PAOD的治疗,但这方面的治疗系统目前还没有完全成熟和稳定,需要进一步的完善。鉴于PAOD的复杂化和治疗手段的多元化,为制定最佳治疗方案及更好地评估不同治疗手段的术后疗效,2000年泛大西洋国际学会共同声明(TransAtlanticInter-SocietyConsensus,TASC)将下肢动脉病变进行分类,并在2007年进行了更新。目前,TASC分类已成为共同遵守的标准。PAOD的个体化治疗相当重要,除TASC分类外,结合患者的年龄、全身情况,对于高龄和手术高危患者,如解剖学适宜复合条件,介入治疗已作为首先考虑的方法之一。4抗血栓治疗原则对于因PAOD病变广泛、高手术风险、造影剂过敏、肾功能衰竭等不宜行OR或介入治疗的患者,作为保守治疗措施之一的药物治疗可改善下肢血供。而对于已行手术或介入治疗的患者,作为辅助治疗手段,药物治疗可增强术后疗效。对于血管重建术后抗血小板药物的应用,一致公认阿司匹林能提高术后血管移植物的通畅率,建议下肢动脉旁路转流术后常规使用阿司匹林,75～150mg/d。对于PAOD患者,氯吡格雷(75mg/d)较阿司匹林(325mg/d)更有效。2008年美国胸科医师学会循证临床实践指南提出了PAOD患者的抗血栓治疗原则:对于PAOD合并冠状动脉或脑血管病变临床表现者,建议终生抗血小板治疗;而无冠状动脉或脑血管病变临床表现者,建议服用阿司匹林75～150mg/d;对阿司匹林不能耐受者,建议服用氯吡格雷。对于PAOD合并下肢间歇性跛行者,建议禁止使用抗凝药物以避免血管源性死亡和心血管并发症。对于中度-重度间歇性跛行、步行锻炼疗效不佳且不适宜进行OR或介入治疗者,建议服用西洛他唑;对于轻度间歇性跛行者,建议不要服用西洛他唑;建议禁止服用己酮可可碱。对于肢体缺血者,建议不要使用前列腺素类药物。对于急性动脉栓塞或血栓形成者,建议采用普通肝素全身抗凝,取栓术后应用普通肝素抗凝,并长期服用维生素K拮抗剂抗凝治疗。在进行血管重建术时,建议在动脉阻断前静脉应用普通肝素。在进行股动脉及以下动脉血管重建术前,建议服用阿司匹林75～150mg/d;对于所有的肢体动脉重建,建议在围手术期禁止常规使用右旋糖酐、肝素或长期使用维生素K拮抗剂抗凝治疗。对于采用自体静脉进行股动脉及以下动脉血管重建术者,建议术前开始服用阿司匹林75～150mg/d;这类患者建议禁止常规使用维生素K拮抗剂抗凝治疗;对于移植物有闭塞风险,且患者有截肢可能时,建议使用维生素K拮抗剂抗凝治疗并同时服用阿司匹林。对于采用人造血管进行股动脉及以下动脉血管重建术者,建议术前开始服用阿司匹林75～150mg/d;这类患者建议禁止常规使用维生素K拮抗剂抗凝治疗。对于下肢动脉PTA伴或不伴支架植入的患者,建议术后长期服用阿司匹林75～150mg/d;这类患者建议禁止使用肝素或维生素K拮抗剂抗凝治疗。这些原则为我们治疗PAOD提供了参考意见。5新生血管生成虽然OR、介入及药物治疗为PAOD的治疗提供了多种手段,但仍有相当数量的患者对各类治疗反应不佳。随着对动脉粥样硬化和血管重建术后再狭窄发生机理的深入研究,基因、细胞和分子水平治疗的可行性已得到证实,局部导入血管生成因子或干细胞以促进新生血管生成及重塑侧支血管的治疗性血管生成这一概念已被提出,其主要机理包括:①残余内皮细胞的增殖和移行,并形成新血管;②已经存在的侧支血管的重塑;③通过影响内皮细胞功能,改善大、小动脉的血管舒缩功能;④通过促进骨髓内源性血管祖细胞(progenitorcells),引导组织增生。新生血管生成(neovascularization)包括angiogenesis、vasculogenesis和arteriogenesis。angiogenesis指从现有的血管产生新的毛细血管样结构。Vasculogenesis通常指骨髓祖细胞(bonemarrowderivedprogenitorcells)、或称为内皮祖细胞(endothelialprogenitorcells,EPCs),可从骨髓、外周血和脐带血中分离出来,已证实EPCs与新生血管生成有关。arteriogenesis指从已经存在的微动脉网生成侧支动脉,它主要存在于缺血组织的近端,在闭塞动脉周围形成天然的动脉旁路。内皮细胞是angiogenesis的载体,可被血管生长因子如内皮细胞生长因子激活;内皮细胞、血管平滑肌细胞、纤维母细胞、单核细胞、淋巴细胞、肥大细胞、血小板和骨髓细胞均参与angiogenesis。arteriogenesis的启动有赖于内皮细胞的活化,进而白细胞和骨髓细胞等细胞聚集在血管周围,并释放各类细胞因子、生长因子和蛋白酶,促进侧支动脉生成。过去10年里,对骨髓祖细胞包括干细胞和EPs在血管生成方面的研究取得了重大进展。鉴于伦理学因素及胚胎干细胞可能分化为其他类型细胞,禁止将胚胎干细胞进行临床研究,因此,应用于临床的干细胞的主要来源是骨髓和外周血。近年来,Tateishi-Yuyama等、Kalka等和vanWeel等成功应用自体骨髓单核细胞移植治疗下肢缺血性疾病的小样本随机对照研究,开创了骨髓祖细胞治疗PAOD和防治再狭窄的新纪元。上述研究为细胞治疗PAOD带来了新希望。6新技术联合应用治疗现代新的治疗理念是多元的。PAOD的治疗方案选择不是单一不变的,对于复杂的病例,单纯的某种治疗方法不能达到最佳的效果,这就需要进行个体化设计治疗方案。此时,杂交手术方法就应运而生,彰显新技术联合应用的优势。如髂动脉PTA和Stent联合股-腘动脉旁路术、髂动脉腔内血管成形术联合股-股动脉解剖外转流术。复杂病例中OR联合介入治疗的杂交手术的成功,也为该疾病的治疗开拓了新思路。另外,旁路术联合细胞治疗或腔内血管成形术联合细胞治疗的复合疗法将在复杂病例的治疗中进行探索。7paod的治疗对于弥漫性、难治性病变及术后再狭窄的防治仍将是研究的热点。介入技术和材料的发展及细胞研究有望在未来数年取得进展,并部分应用于临床,为PAOD患者带来福音。目前在PAOD患者中进行临床试验的有应用于SIA的CROSSER慢性完全闭塞再管化系统(FlowCardiaInc,Sunnyvale,Calif);支架新用,如iCAST覆膜支架(AtriumMedicalCorp,Hudson,NH)是应用于动脉瘤或夹层动脉瘤治疗的球扩式支架,拟研究其在治疗髂动脉闭塞性病变的可行性和疗效;为减少术后再狭窄及治疗小口径动脉病变的紫杉醇涂层球囊导管(paclitaxel-coatedballooncatheter)、西罗莫司涂层支架(sirolimus-coatedstent)和carbofilm涂层支架(carbofilm-coatedstent)。在斑块切除装置方面,TURBO-Booster导管(Spectranetics)将使准分子激光切除斑块时产生的血管通道超过导管直径,目前正进行股浅和腘动脉的激光斑块旋切术的临床评价;可用于斑块旋磨术(rotationalatherectomy)的PathwayMedicalPV系统(pathwaymedicaltechnologies,Redmond,Wash)和Orbital斑块切除系统(cardiovascularsystems,StPaul,Minn)也在临床试验阶段。在移植材料方面,组织工程化血管已在实验室研究方面获得阶段性成功,这为材料学研究提供了一种希望和研究方向。当然,离临床应用还有相当长一段路要走。在细胞治疗方面,虽然有关GM-CSF在冠状动脉疾病(coronaryarterydisease,CAD)治疗的研究结果令人鼓舞,但其在下肢PAOD方面的研究结果却并不支持其可促进侧支血管的生成。此