听神经病的研究进展

听神经病的研究进展

1996年，术康等人主诉听力损失、语言水平低、纯音声采集主要是低频，听力损失缓慢到中度。语言识别能力与纯音听力没有成比例显著下降。abr缺乏或反应阈值远小于短期声音的主观听阈值或纯音听力阈值。耳声传输正常或记录，也可以记录耳蜗微音电位（cm）。图像检查中没有异常的疾病被称为“听障碍”。自此,许多文章以AN报告了大量临床资料和临床研究的结果。这里我们以“听神经病”回顾这种听力损失临床研究的现状。1听性神经元病:中枢性低频听力减缓1980年Wothington&Peter首先报告了4例患者,没有脑干功能障碍的神经学证据,但ABR缺失或反应阈比纯音听阈低得多,对过去一些学者将此种现象归因于技术错误导致的假阳性的结果提出质疑:是一种特殊的现象还是ABR测试过程中发生的错误1987年Soliman以低频感音神经性听力损失报告了14例类似的病例。1992年顾瑞以中枢性低频感音神经性听力减退为题报告了16例病例。1993年Berlin将这类病变叫做听觉I型神经元病。1996年Starr将其命名为“听神经病”(auditoryneuropathy,AN),同时报告了11例患者的资料,其后国外学者都沿用这一命名。1999年梁风和以听觉初级神经元病报告了12例。2000年我们报告了11例,并对“听神经病”、“听觉I型神经元病”和“低频中枢性感音神经性听力减退”三种命名和病损部位进行了讨论。2000年顾瑞等报告了101例原因不明的双侧感音神经性低频听力减退患者的听力学检查结果。其共同的特点是:言语听力不成比例地差于纯音听力,诱发性耳声发射正常,不受对侧噪声抑制,镫骨肌声反射不能引出,听性脑干反应(auditorybrainstemresponse,ABR)异常,-SP/AP振幅比大于0.44。认为此类患者的听力学表现提示:耳蜗外毛细胞功能正常,与声反射、听传出抑制、ABR波III相关的脑干听觉传导径路为功能障碍的主要部位,可伴有耳蜗或传入神经功能障碍,建议使用“中枢性低频听力减退”的名称。Rubin回顾了听觉通路的解剖,神经病的定义是脱髓鞘和触突的混合变化,提出对选择性影响到脑干和大脑内的中枢听觉通路的病理改变,听神经病的诊断术语在解剖学上是不适当的,除非患者有证据证明螺旋神经节细胞、或它的突触、或第八颅神经作为一个整体受累,建议将“听神经病”这一术语限制于诊断螺旋神经节细胞、它们的突触,或第八颅神经的病变,将“神经性听力损失”用于诊断影响到听觉通路的所有较高水平的病变,包括从脑干到皮层。2香港an/an的分布关于本病的发病率,大宗病例的报告不多,Berlin等报告AN/听觉同步异常(auditoryneuropathy/dys-synchrony)发生率占听力损失人群的10%。香港的一份资料报告一组有听力损失的7~18岁学龄儿童AN/听觉同步异常的发生率为2.44%(2/123),说明AN并不罕见。Rance等报告在5199例高危监护病房婴儿中有听力损失的109例,其中12例为AN,发病率为2.3‰。有报告AN约占永久性听力损失的1/10,在NICU中约为1/1000。Colorado州MarionDownCenter资料报道从NICU检出的所有听力损失婴儿中21%是AN患儿。我们作为北京市0~6岁儿童听力诊断定点医疗单位,一年多以来只发现了2例AN患儿。3其他类型病理表现迄今AN病因不明,各家报告有多种推测,列举如下:新生儿高胆红素血症、新生儿期严重疾病、遗传性、代谢性、中毒性或炎性神经病的部分表现、自身免疫病、基因突变等。曾有1例患者主诉煤气中毒后出现耳聋,煤气中毒是病因还是引起患者发现听力损失的诱因,不能肯定。我科诊断的近50例AN病例中均无遗传性疾病的家族史,2例合并有多发性外周神经病。若干学者强调了新生儿高胆红素血症是常见的危险因素,Rance报告的20例婴幼儿患者中10例血胆红素浓度高。他指出,虽然约60%的新生儿有生理性黄疸,过量的胆红素可能对中枢神经系统有毒性,谓之核黄疸,成熟前的儿童神经毒性会加重。如有母体胎儿血不匹配、先天或围生期感染、有缺氧等围生期异常者,即使短期的高胆红素血症也可引起短暂或永久的诱发电位异常,提示有外周神经和中枢的病变。胆红素选择性损伤脑干听觉核,也可能损伤听神经和包括初级神经元的胞体和螺旋神经节,还可破坏下丘和听皮层听觉通路,MRI显示有双侧苍白球和下丘损害。遗传性疾病:有报告有家族性AN。多种遗传性神经疾病有类似本病的听力学特征,如神经性进行性肌萎缩症综合征(charcot-marie-toothsyndrome,CMT)、遗传性感觉运动神经病(hereditarymotorandsensoryneuropathy,HMSN),Friedreich共济失调综合征(friedreichataxiasyndrome)、Leber遗传性视神经病(leber’shereditaryopticneuropathy,LHON)Waardenburg综合征(waardenburgsyndrome)等患者有听神经病表现。最近,在中国的家系研究中发现非系统性遗传性听神经病,有X-连锁、隐性遗传和常染色体隐性遗传等不同的遗传方式。免疫性疾病:顾瑞等曾报告部分病例抗膜迷路蛋白抗体检查阳性。有报告部分病例用皮质类固醇治疗有效。徐进等认为听神经病患者外周血抗内耳抗体71.43%阳性,主要是抗内耳抗体IgM(60.71%),荧光抗体显示的部位主要在蜗神经、内耳神经纤维及螺旋神经节,偶尔在内耳血管内皮、血管纹及毛细胞中可见。因为IgM常沉积在髓鞘上或与髓鞘相关糖蛋白反应,推测自身免疫反应可能参与了听神经的损害。代谢性疾病:除高胆红素血症外,还发现一些遗传性代谢障碍性疾病也有具有听神经病听力学特征的改变,如高歇病(Gaucherdisease,GD)、雷弗素姆病(Refsum’sdisease)。新生儿期严重疾病如先天性、早产儿、耳毒性药物、围生期缺氧、机械通气、脑瘫等,其它还有炎性神经病、感染性疾病、毒性物质等,近有报告Otoferlingene(OTOF)突变和MPZ基因异常突变患者有AN表现。4临床数据4.1新生儿听力下降综合文献分析,AN发病年龄主要集中在两个年龄段:3岁以前和10~30岁,少数30岁以上。我们的资料主要集中在后一个年龄段。我院成为北京市儿童听力诊断定点医疗单位之后1年内,发现了1岁和2岁的儿童AN患者各一例。现有资料显示没有明显的性别差异。主诉为双耳(大多数)或一耳(少数)进行性听力减退,以听到说话声、听不清说什么为主要特征。听力损失多双侧对称,也有一耳先发病,部分病例伴耳鸣,非旋转性头晕。病史中有的有脑炎史、外伤史,有些病例有前面提及的遗传性疾病等各种病史。伴随疾病有延迟的视觉成熟、斜视、视网膜色素上皮病变、视神经萎缩、多发性外周神经病、进行性神经性肌萎缩等系统性神经病。有些伴有末梢神经病,表现和症状是多相的,有的数年以后才表现出末梢神经病。我们曾报告了一例伴有II、VI颅神经病变的患者。4.2an患儿与snlp、ap的变化纯音测听显示听力损失程度多为轻到中度,听力图以上升型多,约占3/4,其中部分随病程的延长高频区听力下降,成“S”型;平坦型或不规则形约占1/4;少数病例表现为下降型,还有极少数病例纯音听力在正常范围内。多为双侧听力损失,多呈对称性,少部分为不对称性或两耳先后发病。声导抗测试,中耳功能正常者鼓室导抗图均为A型,多不能引出镫骨肌反射。言语测听均有言语感受能力降低,言语接受阈升高,言语识别率降低。听性脑干反应ABR结果呈与短声主观阈或纯音测听结果相矛盾的改变,约69%消失,6%异常,20%仅有波V,4%呈温度敏感性。异常者表现为反应阈较纯音测听对应频率听阈高,波间期延长。耳蜗电图(ECochG)记录在60、70dBnHL可引出CM,部分可引出AP,一些病例有-SP、无AP,或-SP/AP比值异常。汪吉宝等报告所有患者引出SP,20例中14例引出AP。耳声发射:在解剖正常耳存在TEOAE,振幅正常或升高,DPOAE总体表现为低频幅值比正常高,而高频幅值比正常低,也可以个别频率引不出,而且交叉抑制缺失。有报告AN患者TEOAE平均抑制小于0.22dB;而正常组平均抑制双侧为4.47dB,同侧为2.41dB,对侧为1.52dB。亦有报告部分AN患者可表现为EOAE消失,而CM存在。其它听力学检查:Rance等报告了14例AN儿童与感音神经性听力障碍(sensorinuuralhearingloss,SNHL)儿童、正常儿童的频率分解(切迹噪声)、瞬时清晰度和鉴频能力,发现AN儿童与SNHL儿童有很大不同。AN患儿频率分解能力与正常组无明显不同,而许多瞬时清晰度异常,这和语言辨别能力有关。AN组对固定和频率调制的刺激鉴别能力与SNHL组有很大差别,SNHL组频率分解能力差,时阈处理能力正常。AN组显示了正常的频率分解能力和不同程度的时阈分裂。严重的时阈异常(既影响瞬时清晰度/振幅调制察觉,又影响鉴别频率的时阈处理能力)与言语感知有很密切的关系。4.3神经传导检查影像学检查无异常表现,如发现异常则可诊断为有这些症状的某种疾病。前庭功能检查部分显示异常,顾瑞报告5例中3例双耳反应低下。Sheykholeslami等报告前庭功能试验(平衡试验、ENG、衰减旋转试验和前庭诱发肌源性电位VEMP)结果示:冷热试验和衰减的阻尼试验异常,扫视试验、跟踪试验、视动眼震正常。吴子明等报告13例AN患者,54%有VEMP异常,提示伴有下前庭神经的损害。Fujikawa和Starr报告14例AN患者,年龄10~75岁,均无前庭症状,其中8例伴发外周神经病,9例前庭冷热试验结果异常,这9例异常者比正常者平均年龄大,其中7例伴发外周神经病,而5例冷热试验正常者仅一例伴发外周神经病。提出AN患者当有外周神经病时可表现为无症状的前庭功能紊乱,前庭功能异常的原因可能是前庭神经的神经病。神经学检查:一些病例伴有其它神经系统损害,Rance报告的20例中4例有其他感觉运动缺陷,Starr报告的3例有遗传性感觉运动神经病,5例临床检查或神经传导轻度异常。我们报告的病例有伴II、VI颅神经损害、多发性外周神经病、视神经萎缩等。5神经传导的病理生理调整Starr等研究了有遗传性感觉运动神经病和合并MPZ基因错义突变的一家系,做了该家系一成员的耳蜗病理学检查,发现在耳蜗内螺旋神经节细胞、中枢和外周神经纤维明显丧失,IHC数目和形态正常,OHC除顶转减少30%外余正常。腓肠神经和听神经近脑干处显示出明显的纤维损失和一些残余的神经纤维不完全“再髓鞘化”(remyelination)。据报告30%~40%AN患者有其它外周神经受累证据(深腱反射消失,神经传导差),4例腓肠神经活检资料显示有外周神经病,且病变部位主要在触突。80%患者有明显的外周神经病。若干学者提出本病可合并髓鞘质(myelin)缺失,可能定位在I型传入神经纤维。脱髓鞘导致膜电容增加和膜电阻降低,使兴奋延迟、动作电位传递速度降低和传导脆性(vuluerability)增加。虽然没有完全髓鞘化的神经纤维能传导动作电位,但延迟了不应期,损害了传导高频脉冲串的能力。进而,脱髓鞘神经纤维的重复激活导致了动作电位的传导时间进行性增加,并可能导致传导的间断和阻断。脱髓鞘引起的神经传导的病理生理改变对ABR有极大的影响。Starr也提出部分成人听神经病可能是脱髓鞘过程的结果。低频听力损失为主可能是因为低频依赖于放电速率,高频取决于兴奋的纤维部位,低频神经发放的定时性差,而高频好。这反应还有一些神经元活动,能完成高频的察觉,完成纯音听阈测定,但并不能按频率编码处理传递,故听到声音,不能辨别频率。而且,“同时是大脑的语言”,响度可以是整个神经活动和同步放电编码。在较高水平许多信息的摄取依赖于听神经水平最初编码的精确性。外周听觉系统是保持和编码同步信息的:声音通过中耳传递,维持同步特征;基底膜的振动模式确定耳蜗兴奋的部位(毛细胞振动产生)。耳蜗机制是忠实维持最初声信号的暂时波动(同步),约20个神经元分布到一个毛细胞,而且一个细胞单独以整合反应增加同步的精确性。ABR记录依赖若干神经纤维或神经元同步活动。6耳蜗病的诊断由于听神经病的命名和病变部位存在争议,诊断主要依据临床表现。但是,如果要诊断听神经病,严格地讲除听力学改变外,还要有前庭功能改变,否则,只能诊断耳蜗神经病。要和桥小脑角肿瘤或其它中枢性听力损失相鉴别,其它问题在后面讨论本病的命名中将会提及。7核心能力:网络、心理和电刺激目前尚无有肯定疗效的治疗方法,有报告一些病例皮质类固醇激素治疗有一定疗效,这也提示听觉系统的免疫损害可能在听神经病的病理生理机制中起一定作用。关于助听器的应用,过去多认为无效,但Rance报告15例AN患者配戴助听器,测试8例,4例听力有改善。他认为对约50%的AN儿童,放大有益于开放系列语言的改进。推测可能是扩展了时域包络(temporalenvelop),补偿损伤的时域处理。以前认为人工耳蜗对听神经病患者无效,后来有人为AN患者植入了人工耳蜗,取得了一定效果,可能是因为电刺激比声刺激能引出较好的同步(活动对IHC突触功能障碍者,电刺激直接刺激听神经)。许多严重的终器病变的患者虽然残存的神经很少,但用人工耳蜗也有一定疗效。实验也证实在外周髓鞘缺损的鼠,电刺激能产生EABR。有学者观察到儿童患儿能引出EABR和NRT,证明电刺激产生了一些暂时的精确性和同步活动。这或许意味IHC及IHC和耳蜗神经连接处的病变能被直接的电刺激克服。但是听神经病是不是人工耳蜗植入的适应证仍有争议。8c组的病损部位争议的问题首先是听神经病的命名和其确切含义,包括病损部位问题。讨论这个问题,首先要考虑auditoryneuropathy的翻译问题,如何翻译更贴切。在comprehensivedictionaryofaudiology里,auditory解释为pertainingtosenseofhearing,显然是指听觉,而auditorynerve解释为cranialnerveVIII,consistingofavestibularandcochlearbranch;SYN:vestibulocochlearnerve.在英文的解剖学里auditorynerve也是指cranialnerveVIII,那么,auditoryneuropathy是翻译成听觉神经病还是听神经病?这二者的含义应是有区别的,前者指听觉神经的病变,也就是耳蜗神经支病变,后者则包括耳蜗支和前庭支病变。Starr1996年提出的“auditoryneuropathy”的论文里是这样说的“wesuggestthatthistypeofhearingimpairmentisduetoadisorderofauditorynervefunctionandmayhave,asoneofitscauses,aneuropathyoftheauditorynerve,occurringeitherinisolationoraspartofageneralizedneuropathicprocess.”按照上述意思,就可以翻译成听神经病,也就应该包括耳蜗支和前庭支病变。而且在这段话里Starr还认为这个病可以是单发的,也可以是全身神经病变过程的部分。前已述及,一些学者对本病提出了不同的命名或见解,严格地说,上述不同的命名有不同的含义:命名为I型神经元病的依据是双侧进行性听力损失,严重的言语听力障碍,纯音测听以低频为主的上升型听力图,言语测听和ABR改变比纯音听阈改变严重,耳声发射多正常,且幅度增大,不被对侧抑制。这类患者有传入输入,但不同步,没有掩蔽级差及中耳肌反射,MRI未显示颅内病变和桥小脑角占位病变。这里的I型神经元应该是螺旋神经节的神经元,I型神经元是主要的传入神经元,有髓鞘,与内毛细胞形成突触联系。因此,推测和I型神经元失功能有关。但不能解释较低的刺激强度引出较大幅值和波形很好的AP,以及为什么4000Hz听阈10~20dBHL,ABR却无反应。命名为中枢性低频感音神经性听力减退的依据是言语听力显著减退,镫骨肌反射不能引出,或引出镫骨肌反射的反射衰减阳性,绝大多数ECochG可引出增大的-SP,AP消失或不明显,ABR引不出或不能重复,特别是不能引出III~V波,这些都说明为病变在中枢。但这类病例ABR可从波I开始异常,甚至消失。而且,听觉中枢应该包括从耳蜗核到皮层,用“中枢性”这一术语不能确切反映本病的病损部位。我们观察到1例患者4000Hz纯音听阈为25dBHL,而经鼓室的ECochG未引出AP波,这又不好用中枢病变解释。Berlin也认为病变部位不完全在中枢,也影响到感觉成分。Rapbin等建议将“听神经病”的术语限制于螺旋神经节细胞、它们的处理,或第八颅神经的病变。将“神经性听力损失”的术语用于影响到听觉通路的所有较高水平的病变,从脑干到皮层。这也有其不足,听神经病不应包括螺旋神经节细胞,神经性听力损失应包括第八颅神经的病变。Sheykholeslami等提出用“耳蜗神经病”特异性地指耳蜗支及其终器受累的患者。3例AN患者有前庭神经及其终器的紊乱,结论为“孤立的AN”患者第八颅神经前庭支和它分布的结构也可能受累。有人用“AN/听觉同步异常(auditoryneuropathy/dys-synchrony)”这一术语强调本病的病理生理改变。Starr等可能也发现了最初定义的不