糖尿病、氧化应激与AS

国际动脉粥样硬化学会中国分会

中国病理生理学会动脉粥样硬化委员会

纪念科协五十周年万名科技专家讲科普

糖尿病、氧化应激与动脉粥样硬化国际动脉粥样硬化学会中国分会

新焦点卫生部北京老年医学研究所黎健Cardiovasculardisease30%心脑血管疾病-人类最大的健康威胁动脉粥样硬化：心脑血管病的病理基础动脉粥样硬化危险因素谱在逐渐演变代谢综合征：两条通路两种结果代谢综合征——1999年WHO

下列必备条件之一葡萄糖调节受损（IGR包括IGT或IFG）或糖尿病胰岛素抵抗）

还包括以下2个及以上表现高血压≥140/90mmHg高甘油三脂≥150mg/dl（1.7mmol/L）和/或低HDL男性<35mg/dl(0.9mmol/L)；女性<39mg/dl(1.0mmol/L)中心性肥胖男性:腰/臀比(WHR)>0.9；女性:WHR>0.85

或BMI>30kg/m2微量白蛋白尿尿白蛋白排泄率≥20ug/min或白蛋白/肌酐比值≥30mg/g代谢综合征——2001年NCEP-ATPIII

符合下列三项或以上条件者中心型肥胖男性腰围>102cm

女性腰围>88cm高甘油三酯≥150mg/dl（1.69mmol/L）低HDL男性<40mg/dl(1.04mmol/L)

女性<50mg/dl(1.29mmol/L)空腹血糖≥110mg/dl(6.1mmol/L)高血压≥130/85mmHg代谢综合征——2004年CDS符合下列3项或全部条件者：①超重或肥胖：体质指数（BMI）≥25.0kg／m2

②高血糖：空腹血糖≥6.1mmol/L及(或)糖负荷后血糖 ≥7.8mmol/L，及(或)已确诊为糖尿病并治疗者③高血压：收缩压／舒张压≥140/90mmHg，及（或） 已确诊为高血压并治疗者④血脂紊乱：空腹甘油三酯(TG)≥1.70mmol/L，及(或)空腹血HDL-C降低：男性＜0.9mmol/L，女性＜1.0mmol/L。代谢综合征——2005年国际糖尿病联盟（IDF）

中心性肥胖（男性腹围≥90cm，女性≥80cm）合并以下4个指标中的任意2项：①甘油三酯水平升高，TG＞1.7mmol/L，或已接受相应治疗；②HDL-C水平降低，男性＜1.03mmol/L,女性＜1.29mmol/L，或已接受相应治疗；③血压升高，收缩压≥130mmHg或舒张压≥85mmHg，或已接受相应治疗或此前已诊断高血压；④空腹血糖升高，空腹血糖≥5.6mmol/L，或已接受相应治疗或此前已诊断２型糖尿病。TheMSisAMetabolicTimeBombWiththeelevatedriskofdiabetesand

cardiovasculardiseasefromtheMS,thereisanurgentneedforstrategiestodefusethismetabolictimebomb

Country/EthnicgroupWaistcircumference(asmeasureofcentralobesity)EuropidsMaleFemale94cm80cmSouthAsiansMaleFemale90cm80cmChineseMaleFemale90cm80cmJapaneseMaleFemale85cm90cmEthnic-specificcut-pointsforwaistcircumference(2005)中心性肥胖最简便的监测指标Mokdad,etal.DiabetesCare.2000;23(9):1278-1283.Mokdad,etal.JAMA.2000;286(10):1195-1200.

肥胖与II型糖尿病密切相关腹型肥胖与胰岛素抵抗

循环脂肪酸过多:导致胰岛素抵抗的关键因素

＊皮下脂肪释放脂肪酸进入循环增加＊腹型肥胖者脂肪组织来源的脂肪酸进入肝脏增加，并在肝脏直接产生以下影响：

1.糖生成↑

2.脂质合成↑

3.分泌促血栓形成的蛋白质ReducedPhysicalActivityExcessivefoodintakeGeneticfactors

insulinreceptorSubstrate(IRS-1&IRS-2)

bloodFFAInsulinresistance

adiponectin

leptinHormonesAbdominalObesityProinflammatorystate

IL-6

TNF-

various

cytokines腹型肥胖致胰岛素抵抗和氧化应激Oxidativestress肥胖与多种AS危险因子正相关O:overweightMO:moderatelyobeseSO:severelyobsesWoiss:NJMU2004;350:2362-70腹部脂肪组织胰岛素抵抗与致粥性脂质紊乱(

HL)

TG

ApoBVLDLLDL(CETP)TGCEInsulinResistantAbdominalAdipocytesLiver

FFACETGsmall,DenseLDL

HDL2(

HL)KidneyApoA-1HDL3(CETP)LDLZellerM,etal(RICO).ArchInternMed.

2005;165:1192-1198.将近半数心梗患者为代谢综合症MetabolicsyndromedefinedbyNCEPATPIIIcriteria633patientswithconfirmedmyocardialinfarction

GLevantesiG,etal.JAmCollCardiol2005;46:277-283.

糖尿病、代谢综合症明显影响心梗预后糖尿病并发症的发生

70%morbidityHyper-glycemia高血糖与动脉粥样硬化密切相关β-cellliverInsulinResistanceFFA↑VLDL↑

Oxidativestress氧化应激在糖尿病及其并发症发生中的作用FFA↑VLDL↑

β-celldysfunctionGlucose↑Obesity代谢综合症、氧化应激与动脉粥样硬化YakugakuZasshi.2007Dec;127(12):1997-2014.

氧化应激机体有害刺激

氧自由基

抗氧化防御

组织损伤ReactiveOxygenSpecies(ROS)

各种有害刺激使自由基产生和抗氧化防御之间严重失衡，导致活性氧在机体或细胞内蓄积而引起细胞毒性，从而导致组织损伤。什么是氧化应激？ROS对机体的损伤作用＊直接损伤引起生物膜脂质过氧化，细胞内蛋白及酶变性和DNA损害＊间接损伤重要的细胞内信使，活化信号传导通路，诱导细胞凋亡东南大学学报,2005;24(1):64-67.ROS在As的形成与发展中扮演重要角色ROS早期损伤内皮细胞。随着As进展，炎症细胞和斑块其他成分释放大量ROS，进一步促进As形成。

＝

？问题氧化应激参与了事件发生Muller

1994“vulnerableplaque”心梗发生并不与冠脉狭窄程度成正比易损斑块破裂和血栓形成是ACS的主要原因Non-occlusivelesionStenoticlesion•Littleornoangiographicabnormality•Greaterlipidcontent•“immature”•Potentiallyunstable(ifcapthin)•Abnormalangiogram•Morefibrous•“mature”•Oftenstable(ifcapthick)Libby,P.Nature-Medicine1:17-18,1995斑块稳定性并不取决于狭窄程度不稳定(易损)斑块的特点thelipidcoreexpanding;macrophages

density↑inthefibrouscap;thefibrouscaplosesSMCdensity.基质代谢与斑块纤维帽的稳定性LibbyP.Circulation1995;91:2844-2850.+++++–SynthesisBreakdownLipidcoreIL-1

TNF-

MCP-1

M-CSFFibrous

capIFN-

CD-40LCollagen-degradingProteinasesTissueFactorProcoagulantMfTCSMCcollagenelastin+导致斑块破裂的因素斑块破裂外因（各种危险因子）内因（斑块结构、生化因素）内因决定能否破裂外因决定何时破裂氧化应激ROS↑影响斑块稳定性的外在因素ox-L