胆碱受体激动药及抗胆碱酯酶药

第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶的药胆碱受体激动药：又称拟胆碱药物，是一类作用与Ach相似的药物，能激动胆碱能神经支配的效应器、神经节、神经肌肉接头等部位的胆碱受体，产生拟胆碱的作用。胆碱酯酶抑制剂：又称抗胆碱酯酶药，可抑制胆碱酯酶的水解，表现出一定的拟胆碱作用。直接激动胆碱受体抑制胆碱酯酶

M胆碱受体激动药:临床药物较多，具有较好的临床实用价值。

胆碱受体激动药N胆碱受体激动药:主要有尼古丁，对N1、N2受体均有激动作用，无实用价值，仅具有毒理学上的意义。第一节胆碱受体激动药一、M、N受体激动药乙酰胆碱(acetylcho1ine，ACh)

分子中的季铵基团和酯基是药物作用的关键结构；在组织中易被胆碱酯酶破坏，水溶液不稳定；不易透过血脑屏障。为胆碱能神经递质，直接激动M、N受体，呈现M样和N样作用。

[来源]

1.内源性：Ach为胆碱能神经递质。2.人工合成：药用的Ach为人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。乙酰胆碱M样作用：激动M受体，胆碱能神经全部节后纤维兴奋。1.眼：瞳孔扩约肌和睫状肌收缩，瞳孔变小。2.心血管：

☆心率减慢（负性频率作用）

☆窦房结和房室结间的传导减慢（负性传导作用）

☆心收缩力减弱（负性肌力作用）（整体情况下，上述直接作用可被其反射作用所减弱）

☆

血管扩张，血压下降激动血管内皮细胞的M受体释放NO（内皮舒张因子）血管平滑肌扩张Ach的扩血管作用依赖于完整的内皮3.腺体：分泌增加，包括唾液腺、汗腺、支气管粘膜、胃肠道粘膜等。4.支气管：支气管平滑肌收缩。5.胃肠道：胃肠道平滑肌兴奋，蠕动增强。6.泌尿道：泌尿道平滑肌兴奋，排尿增加。

N样作用：激动N1胆碱受体—效应复杂：神经节上N1受体兴奋：全部自主神经节兴奋；兴奋肾上腺髓质嗜铬细胞，使释放Adr。激动N2胆碱受体—骨骼肌收缩。中枢作用：中枢中存在胆碱能神经元。拟胆碱药可增进学习、记忆行为，而M胆碱受体阻断药可引起镇静、健忘。

由于Ach在体内作用广泛，选择性差，且性质不稳定，极易被AChE水解，作用时间短，无临床实用价值。Ach主要作为药理学研究的工具药。氨甲酰胆碱carbamylcholine作用与乙酰胆碱相似；不易被胆碱酯酶破坏，作用比乙酰胆碱持久；对胃肠、泌尿道平滑肌选择性略高，兴奋作用较强；目前除用0.75~1.5%的溶液治疗青光眼外，基本不做全身用药。

卡巴胆碱(carbachol)药理作用与Ach相似，但不易被AchE水解，故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。醋甲胆碱(methacholine)药理作用与Ach相似,可被AchE水解，但水解较慢，故作用较长。对心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。二、M胆碱受体激动药毒蕈碱muscarine生物碱，毒性大；生物效应与副交感神经节后纤维兴奋时产生的效应相似，M样作用；与M胆碱受体结合。症状：M样症状，即胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状。包括：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、BP下降、休克等。毛果芸香碱(pilocarpine，匹鲁卡品)

从毛果芸香属植物中提取的生物碱，为叔胺类化合物，在水溶液中稳定。现已人工合成。

[药理作用]

直接兴奋M受体，产生M样作用。对眼和腺体作用较强，主要用于眼科。

1.眼有缩瞳、降低眼内压和调节痉挛作用。

1)缩瞳：激动瞳孔括约肌的M受体，使瞳孔缩小。

2)降低眼内压：毛果芸香碱缩瞳→虹膜向中心拉紧→虹膜根部变薄，前房角间隙扩大，有利于房水通过巩膜静脉窦进入血液循环→眼内压下降。3)调节痉挛：兴奋睫状肌上的M受体→睫状肌向瞳孔中心方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增大→视近物清楚，看远物模糊。眼部结构巩膜虹膜角膜晶状体悬韧带睫状肌瞳孔括约肌（环状肌）存在M受体收缩时：瞳孔缩小瞳孔扩大肌（辐射肌）存在a受体收缩时：瞳孔放大睫状肌

环状肌存在M受体收缩时：向瞳孔方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸睫状肌

辐射肌存在a受体收缩时：向瞳孔反向收缩，悬韧带迁拉，晶状体变扁平虹膜睫状肌晶状体虹膜角膜悬韧带睫状体巩膜静脉窦睫状肌收缩睫状肌舒张瞳孔缩小M受体兴奋虹膜向中心收缩，缩瞳悬韧带松弛，晶状体突出，调节于近视，看近物清楚，远物模糊，称为调节痉挛使房水回流顺畅，降低眼内压瞳孔散大缩瞳

2.腺体激动腺体M受体，可使汗腺、唾液腺分泌明显增加。3.平滑肌激动消化道M受体，增加消化道平滑肌的收缩力和张力，大剂量可致痉挛；激动呼吸道M受体，使气管收缩，对哮喘病人有危险。

[临床应用]1.

青光眼对闭角型青光眼疗效较好，对早期开角型青光眼也有效。

青光眼类型：闭角型（充血性青光眼)：前房角间隙狭窄；开角型(单纯性青光眼)：巩膜静脉窦血管硬化。

常用1%-2％溶液滴眼，注意压迫内眦，防止药液通过鼻泪管吸收产生副作用。Schelemm管睫状肌房水的产生与青光眼开角型闭角型青光眼睫状肌上皮细胞产生小梁网前房角后房角小梁网睫状肌上皮细胞产生瞳孔静脉窦后房角前房角睫状前静脉2.

虹膜炎

与扩瞳药（阿托品）交替使用，防止炎症时虹膜与晶状体粘连。注意：滴眼时压迫内眦，避免药液经鼻腔吸收，产生M样作用（出汗，唾液分泌等）。[不良反应]

眼科局部用药无明显不良反应，剂量过大会引起M样症状，可用阿托品对抗。第二节作用于胆碱酯酶的药Ach释放到间隙后，被间隙内的乙酰胆碱酯酶(AchE)水解成乙酸和胆碱。每一分子的AchE1min内可水解105分子Ach。

本类药物可抑制AchE,使突触间隙ACh增多,产生M样作用和N样作用。一、胆碱酯酶（AchE）乙酰胆碱酯酶，（真性AchE，特异性AchE），主要存在于胆碱能神经突触后膜上，也存在于红细胞和肌肉组织中，水解Ach速度快。丁酰胆碱酯酶，（假性AchE，非特异性AchE），主要存在于各型角质细胞、血浆及肝脏中。水解甲酰胆碱及丁酰胆碱等。－－阴离子部位酯解部位组氨酸丝氨酸AChE分子表面的活性中心有两个能与ACh结合的部位：带负电荷的阴离子部位(anionicsite)酯解部位(esteraticsite)AChE水解ACh步骤：

①结合：带正电荷的季铵阳离子，以静电引力与AChE的阴离子部位相结合，同时羰基碳与AChE酯解部位丝氨酸的羟基以共价键结合，形成Ach-AChE复合物；②酯解：ACh的酯键断裂，乙酰基转移到AChE的丝氨酸羟基，使丝氨酸乙酰化，生成乙酰化胆碱酯酶，并释放出胆碱(choline)；③水解：乙酰化AChE极不稳定，迅速水解，解离出乙酸，并使胆碱酯酶游离，酶的活性恢复，可再催化下一个ACh分子的水解。胆碱AchE乙酰基醋酸AchAchAch100

000

个/min恢复123二、抗胆碱酯酶药又称胆碱酯酶抑制药，能与AChE（胆碱酯酶）较牢固地结合（与AchE的亲和力比Ach大），使酶失活（结合物分解慢或不易分解），导致ACh在体内蓄积，表现出M样及N样作用。根据与酶结合形成复合物后水解的难易，分为：

易逆性AchE抑制剂：与AChE的结合呈可逆性，故作用较温和。如新斯的明。

难逆性AchE抑制剂：与AChE以共价键结合，使酶难恢复活性，故作用强而持久，产生毒性作用。如有机磷酸酯类。AchE乙酰基胆碱抑制剂AchAchAchAch占座？恢复慢（一）易逆性抗AChE药新斯的明(neostigmine)

可逆性抑制AChE。[体内过程]

人工合成的季铵类化合物，脂溶性低，口服吸收少而不规则，不易透过血—脑屏障，对中枢的作用很小。滴眼时不易透过角膜进入前房，故对眼作用弱。[药理作用与机制]

该药与胆碱酯酶结合后形成氨基甲酰化胆碱酯酶，水解速度非常慢，抑制胆碱酯酶的活性，使ACh不能水解而蓄积，激动M、N受体，呈现M样和N样作用。

对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱；对胃肠和膀胱平滑肌作用较强；对骨骼肌作用最强：新斯的明除抑制AChE外，还能直接激动N2受体，并促进运动神经末梢释放ACh，加强骨骼肌的收缩作用。【临床应用】

治疗重症肌无力一种自身免疫性疾病，体内产生抗N胆碱受体的抗体，使神经肌肉接头的N2受体受到损害。正常释放的Ach不能使突触后膜胆碱受体兴奋，骨骼肌呈进行性收缩无力）。

一般口服给药，重者可皮下注射或肌注。复合物水解2.手术后腹气胀及尿潴留对胃肠和膀胱平滑肌兴奋作用较强。常用于治疗术后腹气胀、尿潴留，促进排便和排尿。3.阵发性