糖尿病神经病变治疗与思考

糖尿病神经病变的思考与治疗济宁医学院附属医院内分泌一科孙琳目录糖尿病神经病变发病率高，危害严重糖尿病神经病变漏诊率高强化降糖治疗对糖尿病神经病变无效糖尿病神经病变发病机制2糖尿病神经病变是微血管病变糖尿病神经病变流行病学1指南建议治疗应改善微循环早期应用凯那可显著改善微循环后期应用凯时靶向改善病变血管微循环3糖尿病神经病变的治疗中国糖尿病防治指南2008中国糖尿病微血管并发症患病率高中国糖尿病防治指南2008指出，微血管并发症眼部病变、肾脏病变、神经病变患病率都很高，特别是神经病变，高达60.3%。

KORAF4研究显示：

糖尿病前期人群也易发生周围神经病变IFG和IGT人群中多发性四肢末端感觉运动神经病变（DSPN）的患病率与糖尿病患者相似，其中IFG-IGT人群患病率接近正常人群的3倍DiabetesCare.

publishedonlineJune29,2012糖尿病神经病变的危害周围神经病变—可致关节脱位、畸形，影响关节功能，并导致下肢溃疡、坏疽甚至截肢，严重影响患者生活质量自主神经病变—可引起胃肠道、泌尿生殖系及心血管等症状，可导致无痛性心梗甚至猝死2008年中国糖尿病防治指南神经病变与病程呈正相关YagihashiS,YamagishiS,WadaR.Pathologyandpathogeneticmechanismsofdiabeticneuropathy:correlationwithclinicalsignsandsymptoms.DiabetesResClinPract.2007;77S184-9.病变初期神经纤维变性或者髓鞘再生功能损害，临床表现为疼痛或感觉异常等阳性症状晚期神经纤维数量逐渐减少，表现为感觉消失（阴性症状）的区域以及严重程度不断增加神经内膜微血管的数量随着神经纤维数减少相应降低，且基底膜增厚致残性有症状无症状无证据N3：致残性神经病变N2：症状性神经病变N2a：有症状、体征且检测异常N2b：N2a+显著踝关节内翻缺陷N1：无症状性糖尿病神经病变N1a：没有症状或体征但神经病变检测*异常N1b：检测异常且神经检查（+）N0：无糖尿病神经病变客观证据无症状≠无神经病变糖尿病神经病变分期*神经传导，定量感觉检查（QST），或自主神经检测异常ANDREWJMB,etal.DIABETESCARE,VOLUME27,NUMBER6,JUNE2004.糖尿病神经病变漏诊率高纳入40岁以上糖尿病患者419例，调研其下肢病变发病率，显示糖尿病神经病变无症状患者占患者总数一半以上，导致漏诊率高，治疗延迟。EDWARDWG,etal.DIABETESCARE,VOLUME27,NUMBER7,JULY2004.发生率（%）下肢动脉疾病周围神经病变溃疡任何下肢疾病糖尿病早期神经病变无症状患者

比例较高，导致漏诊率高有神经病变主诉者—25%经音叉震动觉检查—50%电生理检查—增至80%经复杂的周围感觉神经与自主神经功能检查阳性率高达90%赵志刚.中华医学会糖尿病学分会第14次全国学术会议.苏州，2010年11月.Steno-2研究-多因素干预治疗13.3年

神经病变患病率仍很高GaedeP,etal.NEnglJMed.2008;358(6):580-91.强化治疗传统治疗治疗效果不尽如人意

我们忽视了什么？应根据发病机制选择合适的治疗方法ANDREWJM,etal.DIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER4,APRIL2005.目录糖尿病神经病变发病率高，危害严重糖尿病神经病变漏诊率高强化降糖治疗对糖尿病神经病变无效糖尿病神经病变发病机制2糖尿病神经病变是微血管病变糖尿病神经病变流行病学1指南建议治疗应改善微循环早期应用凯那可显著改善微循环后期应用凯时靶向改善病变血管微循环3糖尿病神经病变的治疗糖尿病神经病变发生机制NECameron,etal.Diabetologia(2001)44:1973-1988.

神经血供不足神经内膜缺氧微血管损伤神经病变将糖尿病视网膜病变、肾脏病变及神经病变列入微血管病变微血管病变分为视网膜病变、肾脏病变及神经病变各大指南明确指出-

神经病变属于微血管病变Addyourtitleinhere糖尿病神经病变是微血管病变糖尿病神经病变属于微血管病变美国临床内分泌医师协会指南美国糖尿病协会指南苏格兰院际指南网络中国糖尿病指南神经滋养血管血流受损研究显示，糖尿病神经病变患者神经血流显著减少（荧光强度代表血流量）。荧光相对强度c-对照d-糖尿病n-神经病变NECameron,etal.Diabetologia(2001)44:1973-1988.

神经传导速度与血流量密切相关神经传导速度（m·s-1）血流量○抗氧化剂组△醛糖还原酶抑制剂组*血管扩张剂组●其他组（包括氨基胍及必需脂肪酸等）NECameron,etal.Diabetologia(2001)44:1973-1988.

将大鼠分为四个不同治疗组（抗氧化剂、醛糖还原酶抑制剂、血管扩张剂及其他），结果显示，血流量低时神经传导速度较低，随血流量增大神经传导速度亦加快，到高血流量时达到渐近线，与正常大鼠一致。目录糖尿病神经病变发病率高，危害严重糖尿病神经病变漏诊率高强化降糖治疗对糖尿病神经病变无效糖尿病神经病变发病机制2糖尿病神经病变是微血管病变糖尿病神经病变流行病学1指南建议治疗应改善微循环早期应用凯那可显著改善微循环后期应用凯时靶向改善病变血管微循环3糖尿病神经病变的治疗ADA指南根据机理研究结果显示：

前列腺素类似物改善神经病变是有效的BouhonAJ，etal．DiabetesCare，2005，28：956-62．根据微血管因素导致神经组织缺血缺氧机制，微血管扩张剂是有效的根据其他机制研发的药物，基本都是无效的2013年中国糖尿病防治指南

糖尿病神经病变的治疗改善微循环：提高神经细胞的血供及氧供。常用药如前列腺素类似物（前列腺素E1）、己酮可可碱、山莨菪碱、西洛他唑、钙拮抗剂和活血化瘀类中药等2013版中国2型糖尿病防治指南凯时-靶向改善微循环凯时显著减少内皮素-1，

改善微循环。ItohY,YasuiT,KakizawaH,etal.ThetherapeuticeffectoflipoPGE1ondiabeticneuropathy-changesinendothelinandvariousangiopathicfactors.ProstaglandinsOtherLipidMediat.2001;66(3):221-234.40例糖尿病神经病变患者分为凯时组和对照组，治疗4周。凯时显著降低ET-1(P<0.05)ET-1强力收缩血管、促进平滑肌细胞增生，与糖尿病微血管病变的发生发展显著相关凯时显著提高

不同部位神经传导速度ItohY,YasuiT,KakizawaH,etal.ThetherapeuticeffectoflipoPGE1ondiabeticneuropathy-changesinendothelinandvariousangiopathicfactors.ProstaglandinsOtherLipidMediat.2001;66(3):221-234.40例糖尿病神经病变患者分为凯时组和对照组，治疗4周。凯时显著提高感觉神经和运动神经速度（p<0.05），并提高手足皮肤温度（p<0.05）外周神经传导速度（米/秒）皮肤温度（℃）凯时显著改善糖尿病

伴神经病变患者症状评分AkahoriH,TakamuraT,HayakawaT,etal.ProstaglandinE1inlipidmicrospheresamelioratesdiabeticperipheralneuropathy:clinicalusefulnessofSemmes–Weinsteinmonofilamentsforevaluatingdiabeticsensoryabnormality.DiabetesResClinPract.2004;64(3):153-159.凯时组症状评分明显改善(*P<0.05)（●）凯时组11例使用脂微球PGE1（○）凯时组中的评分≥60的8例患者明显改善对照组的症状评分没有改善。*P<0.05纳入27例糖尿病神经病变患者分为凯时治疗组与对照组，显示凯时可显著改善患者总体症状评分，而病情较重（评分较高）的患者亦有显著改善凯时显著改善患者麻木与感觉缺失*P<0.05麻木评分纳入27例糖尿病神经病变患者分为凯时治疗组与对照组，结果显示凯时可显著改善患者神经病变症状如麻木与感觉缺失症状。HAkahori,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice64(2004)153–159.感觉缺失评分凯时改善神经功能疗效持久对3例病人进行了长期随访，凯时疗效至少持续6个月，进一步说明了凯时对糖尿病神经病变的疗效，不仅在治疗的过程中疗效很好，而且在停药后也会持续很长的时间。HAkahori,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice64(2004)153–159.*P<0.05前列腺素E1治疗糖尿病

周围神经病变Meta分析

目的：系统评价前列腺素E1治疗糖尿病周围神经病变（DPN）的疗效与安全性。方法：收集以PGE1为干预措施治疗DPN的随机对照试验，按Cochrane系统评价方法，评价纳入研究的方法