药理学g05-3第三节 促动力药

第三节促动力药Prokinetics简介促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等大都是常见病主要药物Metoclopramine（多巴胺D2受体拮抗剂）多潘立酮（外周性多巴胺D2受体拮抗剂）西沙必利Cisapride（通过乙酰胆碱起作用）以及抗生素类的红霉素等学习内容西沙必利（Cisapride）甲氧氯普胺MetoclopramineDomperidone后两个药也作为止吐药使用西沙必利Cisapride普瑞博思Preputsid结构与化学名（±）顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-（4-氟苯氧基）丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺结构特点苯甲酰胺的衍生物顺式异构体分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧4个异构体中的两个（两个反式）光学活性哌啶环上的碳原子（C-3，C-4）均有手性有四个光学异构体药用其顺式的两个外消旋体发现Cisapride是从早期的止吐药甲氧氯普胺（Metoclopramine）发展起来的Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂具有中枢锥体外系的副作用结构改造考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断（-N-C-C-O-），选择了3位氧代的哌嗪衍生物对Metoclopramine的侧链进行替换。大量合成得到一个新的合成子3-羟基（或3-甲氧基）-4，4-二甲氧基-N-苄基哌嗪后利用该合成子合成了大量的哌嗪1位不同取代的3-羟基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的Metoclopramine的衍生物初步的药理实验随后进行了初步的药理实验经多巴胺D2受体，S2受体，a1受体的结合试验，coaxial刺激试验，胃里的多巴胺拮抗试验以及对阿朴吗啡（致吐药）的拮抗试验后其中几个化合物均具有较好的抗吐和促胃动力作用，且不拮抗多巴胺受体构效关系研究可望得到无锥体外系副作用的该类药物初步的构效关系研究从中选择了Cisapride（L=（4-氟苯氧基）丙基，OR=Cis-甲氧基）和另一个化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）作为促胃动力药物进行开发Cisapride最终得到了“优秀的”促动力药Cisapride合成鉴别含氟原子可在熔融后用茜素和硝酸氧锆进行鉴别试液：黄色；空白：红色代谢在胃肠道被迅速吸收在肝脏里发生首过效应代谢产物：去烃基和氧化消除百分之九十以上的剂量以代谢形式从尿和粪便中近等量排出

t1/2=7-10hrs作用机制Cisapride不激活乙酰胆碱受体不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同）不通过作用于目前人们熟知的受体作用多巴胺D2受体

a-、b-肾上腺素能受体5-HT2受体组胺H1和H2受体阿片μ受体等作用机制在相当长的时间内，都不清楚Cisapride的作用机理新的研究显示，Cisapride的作用可能是激活了一种新发现的5-羟基色胺受体（5-HT4受体）而起作用作用特点Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高，少有Metoclopramine的椎体外系的副作用。临床应用Cisapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病警告在服用其它药物和本来就有心血管疾病或有发生心律不齐潜在因素的病人中出现了QT延长和（或）尖端扭转性室性心动过速的个别病例……同类药物在化学上以取代的苯甲酰胺为结构特征均为多巴胺受体拮抗剂大都作为止吐药使用辉煌的记录作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到1995年，该品已载入英国药典和欧洲药典在世界上主要的国家都已上市在1997年，该品在世界最畅销的500名处方药中，排名25位销售额为10.4亿美元不良反应监测在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QT间隔可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡

取销该药品的上市许可2000年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可待进一步全面评价后，再重新审查我国也把该品限制在医院使用启示本品从上市到部份国家取销该药品的上市许可，表明新药上市后的不良反应监测对保证药品的安全性是不可缺少的新的“必利”促动力药Itopride在30倍西沙比利剂量不导致QT间期延长和室性心律失常，代谢不依赖P450Mosapride无导致尖端扭转性室性行动过速的电生理特征依托必利莫沙必利甲氧氯普胺Metoclopramide胃复安，灭吐灵苯甲酰胺的衍生物结构与化学名N-[（2-二乙氨基）乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺结构特点结构与普鲁卡因胺（Procainamide）类似苯甲酰胺的类似物但无局部麻醉和抗心率失常的活性合成路线鉴别本品与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光，碱化后消失可发生重氮化反应，用于鉴定用亚硝酸钠液永停滴定法测定含量临床应用中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂具有促动力作用和止吐的作用本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效对反流病效果不佳

可作止吐药大剂量时用作止吐药现发现多巴胺