仿制药研究与评价总体思路2

仿制药研究与评价的总体思路目录一、前言二、法规的新要求三、研究的基本原则与理念四、研究的总体思路五、研究的薄弱环节六、评价的总体考虑七、总结一、前言1.仿制药定义的变迁与思考2.仿制药的重要意义3.国内外申报的情况4.研究中存在的主要问题

1.仿制药定义的变迁与思考

已有国家标准药品仿制药仿标准仿品种

不能单纯仿标准的原因标准的作用：控制质量的手段之一,事后控制、批间产品质量的一致性。标准的个性：与处方工艺、过程控制密切相关。标准的局限性：标准相同不等于产品质量一致。标准的专属性2.仿制药的重要意义

降低医疗成本

FDA数据表明：仿制厂越多，价格越低2家：52%；9家：20%；17家：9%2.仿制药的重要意义保证基本的用药需求培养药学人才的摇篮研发总体难度小，但药学及生产的研发与新药相类似，可作为研发的初始点。3.国内外申报的情况国内申报情况（不含补充资料）

仿制药新药进口药全部20032887 5428 996 9324200466646440971141152005972364037181936820067050426458814636200723362017790736420081532

2416

4404388美国FDA仿制药概况历年申报数量：2000200120022003200420052006365320392479635777989美国FDA仿制药概况有关法规的修订为仿制药研制和获准上市提供了法律保证。前所未有的财政支持，为促进仿制药发展提供基本保证。

增加仿制药审评新措施，改进审评程序，缩短审评时间，降低审评成本。

扩展宣传教育计划，提高公众对仿制药的认知程度；提高合理用药水平；促进仿制药的科学研究。

4.国内在研究中存在的主要问题立题欠考虑被仿制药品的选择不当仅重数量,不重质量申报工艺缺乏大生产的可行性质量与被仿品相差较大二、法规的新要求1、介绍新法规对仿制药的要求2、介绍过渡期品种集中审评对仿制药的技术要求1、法规对仿制药提出的新要求1）法规对被仿制药品的选择2）批准前增加生产现场的检查3）按照申报生产的要求提供申报资料4）进一步强调了对比研究5）增加工艺验证1）法规对被仿制药品的选择被仿制药品是仿制药研发的标尺第七十四条规定：按照指导原则选择被仿制药品，首选已进口原研发厂产品，其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原发厂产品。原发厂产品经过系统的非临床与临床研究，安全有效性得到确认，进口时对人种差异进行了研究。

2）增加生产现场的检查

第七十七条规定：省局应在资料受理后组织进行生产现场检查，并现场抽取连续生产的三批样品送检。“三合一”均合格，才能批产。可保证申报工艺的大生产可行性，质量标准针对大生产样品的适用性。不仅针对仿制药，是解决既往申报工艺与大生产工艺不一致、大生产不可行的关键措施。原法规

批准生产修改处方工艺

小试中试验证大生产新法规完善处方工艺批准生产

小试中试验证大生产3）按照申报生产的要求提供申报资料申报前完成药学研究工作（包括中试放大与工艺验证）。保证大生产工艺与申报工艺一致。大生产样品的质量与临床研究用样品的质量一致，临床研究才有意义。

4）强调对比研究

附件2要求：应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究，否则应按新药的要求进行质量研究。判断两者质量是否一致的方法之一。“对比研究”不等同于“对比检验”：项目应全面、方法不仅限于原标准，但应经验证。5）工艺验证附件2要求：资料8应包括工艺验证的资料。工艺研究一般包括：实验室规模的工艺研究与优化、中试放大、生产规模的工艺验证。工艺验证的目的：确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。批量为生产规模。与生产现场检查一样，保证工艺的一致性。2、过渡期品种集中审评对仿制药

的技术要求2008-3-28印发国食药监办[2008]128号通知，公布工作方案。过渡期品种集中审评总体技术要求：按照药品注册的法律法规、以技术指导原则和技术要求为依据，严格审评标准和要求，注重仿制产品的一致性及质量控制的全面性。仿制产品依据的上市药品的临床研究和应用信息是否科学、充分。质量标准不能低于国内已批产的最高标准。三、研究的基本原则与理念1、安全有效、质量可控。2、一致性原则。3、提倡精品意识、质量为上的研发理念。1、安全有效与质量可控原则药品的特殊性决定，是研发与注册的基本原则。与创新药不同，主要是采用桥接的研究思路通过质量一致性的确认，桥接已上市产品的安全有效性结果。对比研究的方法，确认质量的一致性。全面的药学研究，保证产品质量的稳定可控。安全有效性的桥接被仿品

系统研究

安全有效

质量一致？仿制品

对比研究

安全有效质量是否一致关系到安全有效性能否桥接。2、一致性原则一致性的两个层次→完全一致，如含量完全相同。理想状态，极少数。→基本一致，如含量均在98.5%以上。现实状态，绝大多数。一致性的物质基础：分子（结构）、聚集状态（晶型、粒度）、制剂质量一致性的确证方法：药学和/或医学

原料药、均一的注射剂：药学方法

固体制剂、部份贴剂：药学和医学方法（生物等效性）

生化药、特殊剂型：药学和医学方法（临床研究）3、提倡精品意识、质量为上广种薄收、粗制滥造不可取精耕细作、质量为上是根本充分体现仿制药的优势是新形势的必然要求，不断创新与注重质量是医药行业与企业可持续发展的必由之路。四、研究的总体思路研究的目标：设计、研究并生产出可以替换已上市产品的仿制药品。总体思路：立题；选准被仿制药品；全面分析被仿制药品；确定研究需达成的目标；研究确定自身的工艺处方及质量标准。中期评估：能否判断两者一致。研究的一般步骤：确定目标、必要的研究、一致性评估、继续完善。（一）确定研究目标正确认识已上市产品，选好立题。重视已上市药品的研究基础及质量。注重被仿制药品的选择。被仿药品在研发和评价中的作用—目标和基础。（二）被仿药品的分析与文献调研对被仿制药品本身的分析研究原料药：工艺路线、质量制剂：处方、工艺、质量文献调研专利、其它文献具体实例：仿制国外一抗感染复方粉针剂先对原发厂产品进行全面细致的分析：复方的组成、辅料的用量、规格、粒度分布、有关物质种类及含量、稀释液的种类、配制后溶液的性状及贮存条件、包装瓶与胶塞、有效期等。然后再以此为目标进行设计研究。（三）药学研究1.原料药制备工艺研究2.结构确证3.制剂处方与工艺研究4.质量对比研究5.质量标准的确定6.稳定性考察

1.原料药制备工艺研究

研究目标:主成分、杂质、晶型的一致特殊点：杂质一致对合成路线的要求方法1（路线一致）：文献（专利）、逆向分析