神经外科常见感染诊治与颅内感染治疗策略

呙勇

Department

of

NeurosurgeryXiangya

Hospital,

Central

South

University神经外科常见感染的诊治与颅内感染治疗策略中枢神经系统感染肺部感染其他系统感染导管相关性尿路感染血管内导管相关感染单纯外科伤口感染

神经外科颅内感染的危险因素手术时间：手术持续时间＞4h高龄脑脊液漏是感染的高危因素。对9202例神经外科手术的回顾性调查，术后的脑脊液漏是增加感染的危险因素神经外科颅内感染的危险因素脑室外引流,脑室外引流感染率为10%～17%创面引流管术中大量失血机体免疫功能低下，糖尿病患者。开放性颅脑损伤。大量糖皮质激素应用开颅手术后颅内感染相关危险因素的Logistic回归分析

中国临床神经外科杂志2008,3神经外科颅内感染的危险因素概述

颅内感染主要发生于开颅术后、颅脑损伤致脑脊液耳鼻漏、脑室或腰椎穿刺外引流术后等。

多重耐药菌感染导致死亡率、致残率高。临床治疗举步维艰。77

经验治疗不是盲目治疗，而是参照依据循证医学制定的有关指南及本地区致病原流行病学资料与耐药特点来选择药物。刘又宁，张雷《中华结核和呼吸杂志》2011,34（9）心中有“数”，有的放矢！2016年神外ICU病原菌构成比(%)•神外ICU（373株）• 神外ICU（127株G＋菌）2016年前10位临床分离革兰阴性菌• 全院（5074株）• 神外ICU（246株）血液分离的前十位细菌• 全院(1015株)• 神外ICU（50株）5

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%凝固酶阴性葡萄球菌血液链球菌产吲哚金黄杆菌屎肠球菌鲍曼不动杆菌杰克棒状杆菌洋葱伯克霍尔德粪场球菌皮特不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌神外ICU脑脊液分离的前十位细菌（83株）神外ICU呼吸道分离的前十位细菌（682株）2016年674株金黄色葡萄球菌药敏分析2016年828株凝固酶阴性葡萄球菌药敏分析神外ICU39株金黄色葡萄球菌耐药性（%）0.00.08.30.00.012.520.816.795.80.00.00.00.013.353.353.353.380.060.086.7100.0100.090.080.070.060.050.040.030.020.010.00.0万古霉素利奈唑胺苯唑西林利福平庆大霉素左氧氟沙星环丙沙星克林霉素四环素红霉素青霉素GMSSA

24株(61.5%)100.0MRSA

15株(38.5%)耐药率（%）神经外科ICU61株凝固酶阴性葡萄球菌耐药性0.00.00.014.314.314.328.685.70.0

0.00.0

0.011.142.668.570.414.314.849.183.3100.0100.090.080.070.060.050.040.030.020.010.00.0万古霉素利奈唑胺苯唑西林利福平庆大霉素环丙沙星左氧氟沙星四环素克林霉素红霉素青霉素GMSCNS7株(11.5%

)100.0MRCNS54株(88.5%

)耐药率（%）

2016年311株屎肠球菌药敏分析屎肠球菌对头孢菌素类、氨基糖苷类、克林霉素和复方新诺明天然耐药

2016年308株粪肠球菌药敏分析粪肠球菌对头孢菌素类、氨基糖苷类、克林霉素和复方新诺明天然耐药0.09.110.011.118.233.354.563.663.666.781.8

81.8

81.890.9100.010.00.020.0100.090.080.070.060.050.040.030.0阿米卡星亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢吡肟妥布霉素头孢他啶复方新诺明氨曲南氨苄西林/舒巴坦庆大霉素头孢曲松左氧氟沙星环丙沙星氨苄西林耐药率（%）神外ICU11株大肠埃希菌耐药性（%）2016年894株肺炎克雷伯菌药敏分析肺炎克雷伯菌对氨苄西林和替卡西林天然耐药神外ICU47株肺炎克雷伯菌耐药性（%）0.026.131.831.834.034.034.034.938.345.746.853.554.361.762.540.030.020.010.00.060.050.080.070.0替加环素复方新诺明妥布霉素哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星左氧氟沙星亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦环丙沙星头孢吡肟庆大霉素头孢他啶氨曲南头孢曲松氨苄西林/舒巴坦耐药率（%）2016年706株铜绿假单胞菌药敏分析铜绿假单胞菌对氨苄西林、阿莫西林、氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、头孢噻肟、头孢曲松钠、厄他培南、四环素类/替加环素、复方新诺明和氯霉素天然耐药神外ICU39株铜绿假单胞菌耐药性（%）5.67.710.310.312.815.817.923.725.030.639.10.010.020.030.040.050.0头孢哌酮/舒巴坦阿米卡星环丙沙星左氧氟沙星头孢吡肟妥布霉素庆大霉素头孢他啶哌拉西林/他唑巴坦亚胺培南氨曲南耐药率（%）2016年791株鲍曼不动杆菌药敏分析鲍曼不动杆菌对氨苄西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸、氨曲南、厄他培南和甲氧氨苄嘧啶天然耐药神外ICU83株鲍曼不动杆菌耐药性（%）2.713.836.154.271.475.079.386.787.288.088.088.0100.090.080.070.060.050.040.030.020.010.0 2.50.0头孢哌酮/舒巴坦替加环素阿米卡星复方新诺明左氧氟沙星氨苄西林/舒巴坦头孢他啶庆大霉素环丙沙星哌拉西林/他唑巴坦亚胺培南头孢吡肟头孢曲松耐药率（%）神外ICU18株洋葱伯克霍尔德耐药性（%）神外ICU14株嗜麦芽窄食单胞菌耐药性（%）8.316.716.75.00.010.015.030.025.020.0复方新诺明左氧氟沙星头孢他啶耐药率（%）2015-2016年多重耐药菌检出率（%）MRSA：耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌；MRCNS：耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌；（MRSA和MRCNS对青霉素、β-内酰胺/β-内酰酶抑制剂复合物、头孢烯类（头孢洛林除外）和碳青霉烯类抗生素耐药）VRE：耐万古霉素的肠球菌；

血流感染标本采集注意事项

适宜患者：血流感染，导管相关性菌血症，感染性心内膜炎，假体植入后感染（人工关节、瓣膜），化脓性关节炎，肺炎，中枢神经系统感染，不明原因发热或感染等。

最佳采血时机：尽可能在寒颤和发热初起时；在使用抗菌药物之前；如果已使用抗菌药物，应在下一次用药之前采集。

培养瓶套数：至少1套，即一个需氧瓶和一个厌氧瓶；采集多套血培养可提高阳性率。

采集血量：成人瓶和厌氧瓶宜每瓶采集8-10mL血，小儿瓶宜每瓶采集1-3mL血。Cockerill,CID2004血培养套数与阳性检出率（％）65％80％96％99％1套血流感染标本采集注意事项

血培养标本采集过程培养瓶消毒：去除血培养瓶塑料盖，70%乙醇消毒血培养瓶橡皮塞，自然干燥60s。皮肤消毒：“三步法”。①

70%乙醇擦拭静脉穿刺点，待干30s以上；②

1-2%碘酊从穿刺点向外画圈消毒区域直径达3cm以上；③

70%乙醇脱碘，60s乙醇挥发后采血。导管相关感染标本采集注意事项

疑似导管相关感染：导管尖端（应留取5cm长并床旁接种血平板）脑脊液标本采集注意事项

标本采集：•采集时间：疑似颅内感染时应立即采集，且最好在应用抗生素之前，或停药一周后采集，如不能停用抗生素，应于下次抗生素应用前采集。•采集方法：腰椎穿刺，采集时注意严格无菌操作。•采集容器：无菌管或将标本直接注入培养瓶（需氧培养＋厌氧培养）。• 合

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测≥2ml。脑脊液标本采集注意事项

标本送检及保存：采集后15-30min内送到实验室，不能及时送检的标本常温下存放（不能超过24h），不可放冰箱保存（低温环境下脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌和嗜血杆菌易死亡。）血清PCT可作为诊断颅内感染的早期诊断指标神经外科颅内感染的诊断神经外科颅内感染的诊断血清PCT对颅内细菌性感染诊断的灵敏度高，而特异性？？脑脊液检查：非常重要时间：脑脊液抽取后应及时送检，因为白细胞在脑脊液中90min后开始溶解，白细胞数：＞100-1000×106／L，多核＞70％脑脊液糖与血糖比值：正常是0.6，70％的颅内感染患者比值小于0．31，颅内感染诊断金标准：是细菌培养阳性或涂片革兰染色阳性。抗生素使用前进行脑脊液培养阳性率为92%；抗生素使用后进行脑脊液培养阳性率为56%检查与诊断抗菌药物的治疗外科干预治疗颅内高压的治疗预防癫痫的治疗中枢神经系统感染的治疗中枢神经系统感染的预防措施疗效评判标准及治疗时程EVDchecklist远端留取脑脊液与近端比较蛋白、糖、细胞数无显著差异，但是感染率下降EVD通过改进的操作流程减少颅内感染的发生：在无菌的手术间进行引流管的植入在皮下潜行3-4cm将引流管缝合固定在头皮在引流管的远端，酒精消毒橡皮帽，针刺抽取脑脊液检查，每次5ml引流管堵塞时用生理盐水2ml冲洗拔管时留取尖端进行培养EVDEVD颅内感染的治疗：血脑屏障—影响中枢治疗的关键因素神经外科医院感染专家共识能通过氯霉素磺胺嘧啶复方磺胺异嗯唑甲硝唑利奈唑胺大剂量时部分通过/炎症时可通过青霉素头孢菌素氨曲南美罗培南万古霉素磷霉素氟奎诺酮不能通过氨基糖苷类多粘菌素大环内酯类四环素类克林霉素常用抗菌药物根据血脑屏障通透性可分为以下几类：颅内感染经验性用药：尽早应用依据：各类感染的病原学分布和当地细菌耐药情况既往抗菌药物使用情况病情的严重度药物的药代动力学/药效动力学（PK/PD）特点原则上应用通过血脑屏障较好抗菌药物。美国感染病学会（IDSA）指南推荐：万古霉素联合美罗培南、头孢曲松、头孢吡肟等，发现厌氧菌感染者，可在其基础上加用甲硝唑治疗。中国神经外科重症患者感染诊治专家共识（2017）中华医学杂志，2017目标性治疗--多重耐药菌抗菌治疗总体原则通过联合药敏筛选药物联合治疗，给予足量的药物和充分的疗程，最佳支持治疗和良好的护理，尽可能去除高危因素临床医生、临床药师和临床微生物医生的沟通和协作。必要时超说明书用药（剂量、给药方式）：

慎重中枢神经系统感染目标性治疗方案中国神经外科重症患者感染诊治专家共识（2017）中华医学杂志，20172011年IDSAMRSA诊治指南推荐意见CatherineLiu,

etal.MRSATreatmentGuidelines,2011治疗重症感染的主要抗菌药物特点全身重量的2-3%占全身耗能的20-30%葡萄糖氨基酸H2OATP毒素有害物质药物病原菌血脑屏障血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)：在血液和脑之间，选择性地阻止某些物质由血进入脑的屏障。BRAINBLOODCSFBCBBBBCBB血脑屏障影响药物通过血脑屏障的因素1、药物的脂溶性2、分子量的大小3、血浆蛋白结合率4、脑脊液的PH值5、脑脊液中蛋白质的浓度6、血脑屏障的主动转运系统抗耐药的G+药物比较产品名称达托霉素替加环素利奈唑胺万古霉素

替考拉宁

类别环酯肽类四环素类

恶唑脘酮类糖肽类糖肽类抗菌类型快速杀菌抑菌

抑菌慢性杀菌慢性杀菌作用位点细胞膜核糖体亚单位核糖体RNA细胞壁细胞壁61组织万古霉素替考拉宁利奈唑胺达托霉素脑脊液0-18%2.3~10%970%136.0%肺泡11-17%4,5132%450%139.3%组织液20-30%77%10104%1468.4%17肌肉~30%6~40%1194%12-腹腔液~20%7~40%1061%1535.1%17血栓组织---72.7%17关节液---70.0%181.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.16.Friederike2010;17.Steenbergen2005;18.N.D.Ritchie2010抗MRSA药物的组织浓度分布2011年美国IDSAMRSA指南

根据药物的不同特点在不同部位感染的药物推荐*包括了推荐强度和证据等级

LiuC,BayerA,CosgroveSEetal.ClinicalpracticeguidelinesbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericaforthetreatmentofmethicillin-resistantStaphylococcusaureusinfectionsinadultsandchildren.ClinInfectDis.2011Jan4IDSA

MRSA并没有推荐替加环素用于MRSA感染，包括其适应症在内的复杂性皮肤感染，原因是在三期临床当中替加环素显示了比对照组更高的死亡率推荐等级*血流感染/自体瓣膜心内膜炎复杂性皮肤及皮肤结构感染肺炎骨髓炎骨&关节感染中枢神经系统感染万古霉素A-IIA-IA-IIB-IIB-IIB-II达托霉素A-IA-I

B-IIB-II

利奈唑胺

A-IA-IIB-II(口服序贯)B-II(口服序贯)B-II63脑室给药时推荐的药物剂量

抗菌药物每天的脑室给药剂量

万古霉素5-20mg

庆大霉素1-2mg(婴儿和儿童)，4-8mg成人

阿米卡星5-50mg

多粘菌素B2mg(婴儿和儿童),5mg成人

多粘菌素E10mgQd或5mgQ12Hrnengljmed362;2january14,2010天然耐药表1抗生素菌株新生霉素磷霉素夫西地酸金黄色葡萄球菌/路登葡萄球菌这些菌没有天然耐药表皮葡萄球菌溶血性葡萄球菌腐生葡萄球菌RRR头状葡萄球菌R孔氏葡萄球菌R木糖葡萄球菌R注1：革兰氏阳性菌也对氨曲南，多粘菌素B/黏菌素和萘啶酸天然耐药。注2：苯唑西林耐药的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌（耐甲氧西林葡萄球菌[MRS]）,也对其他β-内酰胺类耐药，例如青霉素、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合物、头孢烯和碳青霉烯类。葡萄球菌菌株抗生素 头孢 万古 替考 氨基糖 克林奎奴普汀/菌素 霉素

拉宁 苷类 霉素

达福普汀甲氧苄氨嘧啶复方新诺明夫西地酸粪肠球菌R*R*R*RRR*R屎肠球菌R*R*R*RR*R鸡肠球菌/铅黄肠球菌

R*RR*R*RRR*R*警告：对于肠球菌，头孢菌素、氨基糖苷类(除高水平耐药筛选外)、克林霉素和复方新诺明可体外显示活性,但临床无效,不应报告为敏感。注：这类革兰阳性菌也对氨曲南、多粘菌素B/黏菌素和萘啶酸天然耐药。肠球菌属天然耐药表2天然耐药表3抗生素菌株氨苄西林/阿莫西林哌拉西林替卡西林氨苄西林/舒巴坦阿莫西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦头孢噻肟头孢曲松钠头孢他啶头孢吡肟氨曲南亚胺培南美罗培南厄他培南多黏菌素B/黏菌素氨基糖苷类四环素类/替加环素甲氧苄氨嘧啶复方新诺明氯霉素磷霉素不动杆菌/不动杆菌复合群R*RRRRRR伯克霍尔德复合群RRRRRRRRRRRRRRRR假单胞菌RRRRRRRRRR芽窄食单胞菌RRRRRRRRRRRRR

†RR*鲍曼不动杆菌/醋酸钙不动杆菌对氨苄西林/舒巴坦敏感是因为舒巴坦对其有活性。†嗜麦芽窄食单胞菌对四环素天然耐药，但不对多西环素、米诺环素和替加环素天然耐药。注：这些非发酵革兰氏阴性菌也对以下抗生素天然耐药：青霉素（例如苄青霉素）、一代头孢菌素（头孢噻吩,头孢唑啉）、二代头孢菌素（头孢呋辛）、头霉素(头孢西丁、头孢替坦)、克林霉素、达托霉素、夫西地酸、糖肽类(万古霉素，替考拉宁)、利奈唑胺、大环内酯类(红霉素、阿奇霉素、克拉霉素)、奎奴普汀/达福普汀和利福平。B2.非肠杆菌科中枢神经系统感染抗菌治疗的一般原则1.选用易透过血脑屏障的抗菌药物2.宜选用杀菌剂3.一般用最大治疗剂量静脉给药，必要时联合用药4.疗程：在各项指标恢复正常后继续用药10-14天国家抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)6月12日6月22日6月29日顾xx，26岁男性，因“车祸致颅脑损伤术后2月余”入院，入院诊断考虑１、硬膜下血肿２、硬膜外血肿３、ＳＡH、４、多发颅骨骨折５、多发伤

头状葡萄球菌（6/26）万古霉素IV＋鞘注粘质沙雷菌（7/6）美罗培南+万古霉素（vi+鞘注）CSF7月6日7月18日张XX，17岁女性，因“车祸致意识障碍3天”入院，入院时GCS评分=E1V1M3=5分。入院诊断：1、原发性脑干损伤２、ＳＡＨ３、多发伤表葡菌（1/9）利奈唑胺CSF１月１日１月１０日１月２３日５月２４日BacteriumTreatmentAuthor(104)Tigecycline(singleintravenous)RodvoldKA(2006)Acinetobacterbaumannii(1)Tigecyclinei.vRayL(2010)Acinetobacterbaumannii

(1)intraventricular

colistin(多粘菌素E)

i.v

tigecycline

GentleSunder(2016)Acinetobacterbaumannii(1)tigecycline＋colistinKooliL(2016)Acinetobacterbaumannii

(1)Tigecycline(intraventricularandi.v)Lauretti(2016)Kpneumoniae(1)Meropenemandtigecyclinei.vAmikacinintrathecalMelike(2017)tigecycline－50mgevery12hoursconcentrationsintheCSF－0.035and0.048mg/Lserumconcentrationswere0.097-0.566mg/Ltigecyclinepenetrationratio－0%to52%静脉注射替加环素治疗颅内的鲍曼不动菌感染，在CSF中难以达到有效治疗浓度。

欧某，51岁男性，因车祸致颅脑外伤3天入院，入院时GCS=E4V4M5=13分，双侧瞳孔2mm，对光反射迟钝。CT显示右颞叶脑内血肿，入院后行ICP监测。Case3入院后ＣＴ（2016-12-11）ICP植入（2