泰事达冻干机选型手册

制药冻干机技术〔泰事达内部培训资料〕二〇一二年·三月目 录第一章 前言 1其次章 冷冻枯燥根底理论 11冷冻枯燥的原理 11冷冻枯燥的一般过程 13冻干曲线的制定 19冻干过程中主要参数的掌握 22第三章 冻干机的构造和配置 26冻干机在冻干药品生产过程中的关系 26冻干设备的系统组成 27设备选型指南 40第四章 冻干工艺的一般原则和标准操作规程 47冻干工艺的一般原则 47真空冷冻枯燥的标准操作规程 52第五章 冷冻枯燥设备的安装与调试 57第一节冻干机的安装要求 57其次节冻干机的运行调试 60系统常见故障分析及日常维护 61第六章制药冻干机设备的GMP验证… 64\l“_TOC_250003“第一节GMP验证的根本概念 64\l“_TOC_250002“其次节验证的类型 65\l“_TOC_250001“第三节验证的组织机构及其职能 66验证文件 67冻干机验证的一般步骤及主要内容 70\l“_TOC_250000“第七章药品冷冻枯燥的GMP工艺验证 75GMP对药品工艺验证的要求 75药品冷冻枯燥的GMP验证方案 75第八章 药品冷冻枯燥工艺的放大 92中间试验放大的问题点 92瓶药传热及升华速度的理论解析 93将试验机的冻干结果往生产装置上放大工艺 96附录 101附录1专业术语 101附录2系统的常见故障分析 103附录3常用单位换算 108附录4冰的饱和蒸汽压力 109附录5泰事达公司真空冷冻枯燥系统验证方案 111附录6CIP型冻干机工艺流程图 128附录7SIP/CIP型冻干机工艺流程图 129第一章 前 言一、国内、外真空冷冻枯燥技术的进展1、国外真空冷冻枯燥技术的进展历程及现状接升华，这样枯燥后的物质，其物理、化学和外形根本不变，有效成分损失小，复水性好，密封保存周期长。保存食物，就是其中一例。但是，将冷冻枯燥作为科学技术，还是近百年来的事。1890年阿特曼〔Altmann〕转变过去制作标本的方法，承受冷冻枯燥的方法成功冻干保存了各种器官和组织，他的工作确立了生物标本系统的冻干程序，这是冻干在制作生物标本中的最早应用。1909年谢盖尔〔Shackell〕将冻干引入细菌学和血清学领域。他承受盐冰预冻，在真空状态下，用硫酸作吸水剂，对补体、抗毒素、狂犬病毒等进展冻干，其设备虽格外简陋，但却是后世先进冻干机的雏形。1912〔Carrel〕首先提出用冻干技术为外科移植保存组织。1935年第一台商业用冻干机问世，1940年冻干人血浆开头投入市场。其次次世界大战中，由于冻干人血浆和青霉素的大量需求，推动了冻干在医药、血液制品等方面的应用和快速进展。战后，冻干法又快速扩展到各种疫苗、药品等领域。1930年弗洛斯道夫进展了食品冻干的试验，1949年他在著作中展望了冻干在食品中和其他疏松材料方面应用的前景。二次世界大战后，英国食品部在阿伯丁的试验工厂也进展了食品冻干的争论。19611965年全球已50现在冻干食品除在宇宙航行、军队、登山、航海、探险等特别场合受到欢送外，在一般的民用食130多家.真空冻干食品也在欧美日等国市场快速流行。美国和日本市场上出售的脱水食品中冻干食品占了40%以上。1949年弗洛斯道夫出版了他的世界上第一本有关冻干的技术及理论的专著。1951年和1958年先后在英国伦敦召开了第一届和其次届以冻干为主题的专题争论会。件，缩短冻干周期的循环压力法，调压升华法和监控枯燥完毕的压力检查法；在医药冻干中，可在真空条件下对小瓶自动加塞，对安瓿的自动熔封等。2、国内真空冷冻枯燥技术的进展历程及现状二十世纪三、四十年月，我国已有微生物学家用盐水预冻，在蒸发器内抽真空，用吸水剂的方法冻干菌毒种作保存用。到五十年月初期，哈尔滨、郑州和南昌等地的兽药厂开头生产冻干疫苗，并逐渐形成肯定生产力量。六十年月开头批量生产冻干疫苗及冻干人血浆，并在制药和食品工业应用冷冻枯燥技术。19651967年旅大冷冻食品厂试制成一台日产500Kg的冻干装置并进展生产。七十年月中期上海梅林食品厂建立了年产300吨的食品冻干车间。八十年月后，冻干食品在我国有了较大的进展，青岛市其次食品厂，引进了日本冻干设备生产冻干香葱、姜片等用于出口。我国在冻干设备制造方面的进展也格外快速1951年由武汉生物制品争论所陈畴等设计并由上海合众机器厂〔上海第一冷冻机厂前身〕9m2冻干机。1972年上海医用器厂、天1975年华中科技大学林秀诚、赵鹤皋等和湖北兽医生物药品厂共同研制一台大型冻干机，这是我国第一台自行设计制造的能在冻干箱内进展自动加塞的冻干机。198310m2兽药冻干机。1984年浙江缙云电子技术争论所研制了小型半导体冻干机，华中科技大学利用R12/R13混合工质制冷系统，用单级压缩实现-65℃的低温并应用于小型冻干机。1998年，烟台冰轮集团引进俄罗斯技术成功地研制了40m2的食品冻干机。中国科学院兰州物理争论研发的DG1996～200132套食品冷冻枯燥机。在目前医药冻干机的众多生产厂家中，其中泰事达机电设备〔上海〕、北京天利深冷设备股份、北京速原真空技术、上海浦东冷冻枯燥设备厂等四家在国内的冻干机市场占有率较高。钙钛矿型催化剂，是较早利用冻干机进展纳米材料制备的争论。二十世纪八十年月后期，国内开头对食品冻干工艺的争论。华中科技大学首先进展了大蒜冻干的试验争论；华南理工大学对颖蛇肉的冻干工艺进展争论，制订了冻干曲线；华南理工大学对草菇冻干过程压力循环法进展争论，承受循环压力法可使枯燥时间缩短和节能，华南理工大学还对菠菜的冻干工艺进展了争论。上海理工大学则进展了苹果、草莓冻干过程的试验争论，比较了不同的降温速率、真空度、加热温度和冷阱温度对冷冻枯燥过程的影响。此外，东北大学进展了冻干大鼠皮肤以及冻干家兔眼角膜复水再植的试验争论，武汉大学中国典型培育物保藏中心为有效保存极端嗜盐古细菌，对其冻干条件进展优化，并争论了海藻糖对极端嗜盐菌的冻干保护作用。随着生活水平的不断提高，人们对消费品的品质将提出更高的要求，环保意识、安康意识在进一冻干食品以及固体微粉制备的需要二、真空冷冻枯燥技术面临的问题真空冷冻枯燥技术进展到今日，已在很多领域得到成功应用。但与其它枯燥方法相比，设备投资照旧较大、能源消耗及产品本钱照旧较高，限制了该技术的进一步进展。因此，如何在确保产品质量的同时，实现节能降耗，降低生产本钱是真空冷冻枯燥技术当前面临的最主要的问题。真空冷冻枯燥设备已相对趋于完善，但由于该技术的进展历程较为曲折，近年来应用推广又格外快速，使得根底理论的争论显得相对滞后、相对薄弱。而我国在这方面的争论与国外的差距仍旧很大，缺乏对冻干过程理论及相关学科的系统争论。此外，我国的冻干设备同进口设备相比，也有肯定差距。另外，由于冻干机所使用场所的特别性，设备要求格外苛刻，运行环境恶劣，这都对冻干机的运行牢靠性、合理性、便利性提出了更高的要求。技术、标准、法规的出台，都对冻干技术提出了更多的要求。这为冻干领域的进展提出了更多的争论课题。1在医药品的生产中，冻干机主要在冻干注射制剂〔无菌药品〕，血液、生物制剂，无菌粉体制剂，口服医药用粉体制剂，对体外、内诊断药等领域中得到广泛应用。GMP〔医药制造治理和品质治理规章应运而生。自1963年GMP在美国实施以来，已历经了四十多个春秋，在世界各国得到推广。现在GMP〔TQC〕GMP最初，GMP6名教授编写制定，经FDA1963时美国国会公布的。GMP的理论在之后的几年实践中经受了考验，获得了进展，它在药品生产和质量保证中的乐观作用渐渐被各国政府所承受。1969WHO(世界卫生组织)GMPGMP和实践从那时候起已经从一国走向世界，到目前为止，世界上已有100多个国家、地区实施了GMP或预备实施GMP。GMPcGMP(CurrentGoodManufacturingpracticesFDA1993最版本，表达了最的技术水平。在美国，在联邦食品医药品化装品法FD&Cac〕cGMP；作为导则的有无菌制剂的导则草案；作为监查导则有GuidetoInspectionofLyophilizationofParenterals93)在日本，1973GMP，1974年日本政府公布GMP，进展指导推行，1980GMP1988GMP，199094作了改正；GMP961967(theWorldHealthOrganization,WHO)在出版的《国际药典》(1967GMP196922届世界卫生大会WHOGMP(Certificat－ionSchemeOntheQualityOfPharmaceuticalProductsMovinginInternationalCommerce，简称签证体制)。197511WHO正式公布GMP,1977年第28届世界卫生大会时WHO再次向成员国推举GMWHO.GMP经过修订后，收载于《世界卫生组织正式记录》第22612WHO提出的GMP全面质量治理的一个重要组成局部，是保证药品质量，并把发生过失事故、混药、各类污染的可能性1990年WHO在对GMP1992包括以下四方面内容:导言、总论和术语：介绍了GMP的产生、作用和GMP中所使用的术语制药工业中的质量治理宗旨和根本要素。这一局部包括QA,GMP,QC,环境和卫生、验证、用户投诉、产品收回、合同生产与合同分析、自检与质量审查、人员、厂房、设备、物料和文件共14个方面。生产和质量掌握：这局部包括生产、质量掌握两项内容。增补的指导原则：包括灭菌药品及活性药物组分(原料药)的GMP。94年WHO-GMP，96EU-GMPEU-GMP课题。这是有关无菌操作法的概念，明确重要操作区域的规定，将该区域中清净度规定的操作时〔InOperation〕的标准明确化。而且在无菌调整作业〔AsepticPreparation〕工程中，对无菌操作作了严格的规定。进而关于冻干机的灭菌及其过程验证也格外严格地规定了其方法。在我国，GMP2070药品的需要而受到各方面的重视。1982治理标准(试行本)》，并开头在一些制药企业试行。1985年经修改,由原国家医药治理局作为《药品生产治理标准》推行本颁发；由中国医药工业公司等编制了《药品生产治理标准实施指南》〔1985年版〕，121988治理标准》〔1988年版〕，作为正式法规执行，在此之后又进展了修订，公布了19921992GMPGMP1998监视治理局总结近几年来实施GMP1992年修订的GMP1999618〔1998〕，使我国的GMP于药品生产企业执行。2、设备的完善GMP对药品在生产过程中的污染提出了较以前更高的要求，因此贯彻 GMP以后冻干机的改进主要围绕防止生产过程中可能造成的污染来进展。大致在以下几方面有较大的改进。枯燥箱、冷阱内部的构件均用具有防晶腐蚀性能的 316L〔OOCr17Ni14Mo2〕不锈钢和其他无污染防腐蚀的材料制造。其外表外形需利于清洗，无积水凹坑。外表光滑，其粗糙度小于0.5µm。设在位自动清洗装置(CIP)SIP(121oC开发枯燥箱自动装、卸制品的机构，使制品从灌装、半加塞、进箱、冻干、压塞、出箱的整个过程实现了无手工操作的全自动运行，杜绝手工接触制品和托盘可能带来的污染。在生产过程中可能带入污染物的物体〔如压塞的活塞杆、校正漏孔引入的空气、机房漏入的空气、冻干完毕充空气等〕均承受屏蔽或事先灭菌枯燥措施，并验证其有效性。提高生物制品的存活率，要求冻干机具有调整掌握预冻速率的功能。对枯燥过程主要参数〔如：搁板温度、箱内真空度〕进展掌握，获得一样的冻干条件，使枯燥过程具有“再现性”。3、技术的应用冷冻枯燥设备技术内容涉及广，运行工况要求严格，常常需要实行更为严格的方式来到达运行要求。将更的技术应用到当中，会比较合理的到达设备的要求。因此，大量的技术也不断的在冻干设备上表达出来。螺杆式制冷机组制冷系统作为“冻干机的心脏冷中的技术应用于该领域是冻干机进展的趋势。螺杆式制冷压缩机与传统的往复式制冷压缩机相比，具有格外大的优势。特点如下：、工作效率高。由于螺杆式不需要像往复式压缩机那样，将旋转运动转化为往复运动，也就削减了由此带来的机械损失；螺杆式制冷压缩机不会消灭没有余隙容积中剩余气体的再膨胀过程，无滑动摩擦，不需要设置吸、排气阀片，所以它的指示效率和机械效率都比效高，在产生一样制冷量的同时，所损耗的功要比往复式压缩机少。、良好的能量调整方式。在冷冻枯燥设备中，冷量的变化量相当大。在前期预冻过程中，需60-4℃。所需要的制冷量相当大，而到了后期〔解析枯燥过程，由于只有少量水分蒸发，冷量的需求也大为削减，在此阶段下，常常要求进展能量调整，在这方面，往复式压缩机相对调整力量较差，而螺杆式压缩机在此方面表现突出，其制冷量可在15%～100%之间无60%～100%之间调整时，其耗功率与制冷量以一样比例变化。、运行性能好。由于螺杆式制冷压缩机的构造简洁，零件数仅为活塞式的1/10，压缩机运行牢靠、安全、振幅小、适应性强，在高、低浊制冷范围内的应用中均有良好性能。电子膨胀阀在常规的制冷系统中，常常使用热力膨胀阀作为系统的节流元件，由于热力膨胀阀主要依靠压差承受电子膨胀阀，对于制冷剂流量的调整反响灵敏，可在高精度的范围内掌握制冷剂流量。是一种比较抱负的能量调整元件。型制冷工质的替代冻干机中目前制冷系统常用的制冷剂有R22R502，而复叠式制冷系统的低温级则承受R13对以上CFC类的工质使用当中，人们渐渐觉察，它对臭氧层的破坏极大，严峻威逼到了全球环境。为CFC剂进展替代。CFC的替代技术争论是一项最重要也是难度最大的工作。经过多年的争论，已经相应的生产出了一些比较抱负的替代工质。R22R407C、R410A、R134a、R717A；R502R404A、R507A，而对于复叠式制冷系统中常用的R13，其替代工质中呼声较高的是R23，目前正在争论的还有R508。另外，R744〔CO2〕也是一种格外抱负的低温级制冷剂。虽然，已经有多种的替代工质成功应用到实际当中，但仍有问题有待解决。如：压缩机密封件的系统的泄漏要求、系统的性能等，都需要在不断的使用中进展争论，为人们所承受。对于现有制冷设备而言，上面所提到的替代工质，也并不是最为抱负的。需要在以后的争论中不断进展，研制更为抱负的工质应用于冻干系统当中。液氮制冷系统的承受-80℃～-120℃构造简单，运行烦琐，维护困难、费用高。如要想将温度进一步下降，将格外困难。承受液氮制冷系统作为冷源，会带来很多的好处。首先，该制冷系统构造简洁，维护便利，一次性投入小；其次，液氮的蒸发温度为-196℃，以此作冷源，将会满足冷阱更低的温度要求，使用范围广。干式真空泵的应用真空泵作为真空系统的重要部件，常常承受油封式真空泵。在使用的过程中，总是会消灭水蒸气进入真空泵的状况，影响真空泵的润滑性能，往往此类的真空泵中常常装有气镇阀，削减水蒸气带来的影响；再有，在油封式真空泵的抽气口处常常加一高真空充气阀，以防止润滑油倒流到冷阱。这些措施使得整个真空系统变得简单化。而承受干式真空泵，将很好的解决以上问题。由于该类型泵承受自润滑旋片，无需润滑油，削减了供油系统及油汽分别装置，使构造大大简化。同时也防止了停机后，压力恢复而产生润滑油倒流进冷阱的状况。且此类真空泵修理保养简易，易损件数量少，使用本钱低。自动进料系统作为冻干过程的主要设备，对冻干机的卫生要求格外高，由于人在冻干生产过程中的介入，增加了对药品的污染可能性。另外在大型的冻干机中，一批药的生产量格外大，光靠人来完成冻干产品的进、出料，工作量格外大，且生产周期也会延长。承受人不介入的自动进料方式，将大大削减了冻干车间人员的工作量，同时也最大程度地削减了人对药品的污染。其次章 冷冻枯燥根底理论第一节冷冻枯燥的原理一、冻干的概念、目的及应用冷冻枯燥就是把含有大量水分的物质，预先进展降温冻结成固体。然后在真空的条件下使水蒸汽直接从固体中升华出来，而物质本身留在冻结的冰架子中，从而使得枯燥制品不失原有的固体骨架构造，保持物料原有的形态,且制品复水性极好。利用冷冻枯燥目的是为了贮存潮湿的物质，通常是含有微生物组织的水溶液，或不含微生物组织的水溶液。产品在冻结之后置于一个低水气压下，这时包含冰的升华，直接由固态在不发生熔化的状况下变成汽态。与其他枯燥方式相比避开了化学、物理和酶的变化，从而确保了制品物性在保存时不易转变。实际需要的低水汽压是靠真空的状况下到达的。真空冷冻枯燥技术主要应用于：热稳定性差的生物制品，生化类制品，血液制品，基因工程类制品等药物冻干；为保持生物组织构造和活性，外科手术用的皮层、骨骼、角膜、心瓣膜等生物组织的处理；以保持食物色、香、味和养分成分以及能快速复水的咖啡、调料、肉类、海产品、果蔬的冻干；在微胶囊制备、药品控释材料等方面的应用。以保持生鲜物质不变性的人参、蜂皇浆、龟鳖等保健品及中草药制剂的加工；超微细粉末功能材料如：光导纤维、超导材料、微波介质材料、磁粉以及能加速反响工程的催化剂的处理等。二、冷冻枯燥的原理及优点1、水的状态平衡图物质有固、液、汽三态，物质的状态与其温度和压力有关。图1-1示出水〔H2O〕的状态平衡图。图中OA、OB、OC三条曲线分别表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽两相共存时其压力和温度之间的关系。分别称为溶化线、沸腾线和升华线。此三条曲线将图面分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个区域，分别称为固相区、液相区和气相区。箭头1、2、3分别表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升华成水蒸汽的过程。曲线OB的顶端有一点K，其温度为374℃，称为临界点。假设水蒸汽的温度高于其临界温度374℃时，无论怎样加大压力，水蒸汽也不能变成水。三曲线的交点O，为固、液、汽三相其存的状态，称0.01610Pa。在三相点以下，不存在液相。假设将冰面的压力保持低610Pa，且给冰加热，冰就会不经液相直接变成汽相，这一过程称为升华。2-1水的三相平衡图真空冷冻枯燥是先将湿料冻结到共晶点温度以下,使水分变成固态的冰,然后在较高的真空度下,使冰直接升华为水蒸气,再用真空系统中的水汽分散器将水蒸气冷凝,从而获得枯燥制品的技术。枯燥过程是水的物态变化和移动的过程。这种变化和移动发生在低温低压下。因此，真空冷冻枯燥的根本原理就是低温低压下传质传热的机理。2、冷冻枯燥的优点冷冻枯燥与常规的晒干、烘干、煮干、喷雾枯燥及真空枯燥相比，有很多突出的优点：冷冻枯燥在低温下进展，因此在对于很多热敏性的物质特别适用。如蛋白质、微生物之类，不会发生变性或失去生物活力。在冻干过程中，微生物的生长和酶的作用无法进展。因此能保持原来的性状。在低温下枯燥时，物质中的一些挥发性成份和受热变性的养分成分损失很小，适合一些化学制品、药品和食品的枯燥。由于在冻结的状态下进展枯燥，因此制品的体积、外形几乎不变，保持了原来的构造，不会发在真空下进展枯燥，物料处于高度缺氧状态下，简洁氧化的物质得到了保护。枯燥能排解95-99%以上的水份，使枯燥后产品能长期保存而不变质。其次节冷冻枯燥的一般过程需要冻干的物品需配制成肯定浓度的液体，为了能保证枯燥后有肯定的外形，一般冻干产品应配4%～25%10%～15%最正确。这种溶液中的水，大局部是以分子的形式存在于溶液中的自由水；少局部是以分子吸附在固体物质晶格间隙中或以氢键方式结合在一些极性基团上的结合水。固定于生物体和细胞中的水，大局部是可以冻结和升华的自由水，还有一局部不能冻结、很难除去的结合水。冻干就是在低温、真空环境中除却物质中的自由水和一局部的吸附于固体晶格间隙中的结合水。因此，冷冻枯燥过程一般分三步进展，即预冻结、升华枯燥〔或称第一阶段枯燥、解析枯燥〔或称其次阶段枯燥。一、预冻结预冻就是将溶液中的自由水固化，赐予干后产品与枯燥前一样的形态，防止抽空枯燥时起泡、浓缩和溶质移动等不行逆变化发生，尽量削减由温度引起的物质可溶性削减和生命特性的变化。1、预冻的方法溶液的预冻方法有两种：冻干箱内预冻法和箱外预冻法。箱内预冻法是直接把产品放置在冻干机内的多层搁板上，由冻干机的冷冻机来进展冷冻，大量的小瓶和安瓶进展冻干时为了进箱和出箱便利，一般把小瓶或安瓶分放在假设干金属盘内，再装进箱子，对于不行抽底的盘子，要求盘底平坦，以获得产品的均一性。承受旋冻法的大血浆瓶要事先冻好后加上导热用的金属架后再进箱进展冷冻。箱外预冻法有二种方法。有些小型冻干机没有进展预冻产品的装置，只能利用低温冰箱或酒精加干冰来进展预冻。另一种是专用的旋冻器，它可把大瓶的产品边旋转边冷冻成壳状构造，然后再进入冻干箱内。2-2旋转型冷冻还有一种特别的离心式预冻法，离心式冻干机就承受此法。利用在真空下液体快速蒸发，吸取本身的热量而冻结。旋转的离心力防止产品的气体逸出，使产品能“安静地”冻结成肯定的外形。转速800转/分左右。2—3靠离心或旋转液体形成楔状或壳状2、预冻的过程：水溶液温度降到肯定时，依据溶液共晶浓度，浓度淡溶液里开头结冰，这个温度就叫结冰点。一般来说结冰点受浓度的支配与浓度一起下降。溶液温度低于结冰点时，溶液中的一局部会结晶析出，剩下的溶液浓度将会上升，就这样结冰点下降，接着连续冷却，冰结晶随着冷却而增加，剩下的溶液浓度随之而增大。可是温度降到某一点时剩下的溶液就全部冻结，这时的冻结物里混杂着冰晶体，这时的温度就是共晶点。溶液需过冷到冰点以后，其内产生晶核以后，自由水才会开头以冰的形式结晶，同时放出结晶热使其温度上升到冰点，随着晶体的生长，溶液浓度的增加，当浓度到达共晶浓度，温度下降到共晶点以下时，溶液就会全部冻结。溶液结晶的晶粒数量和大小除了与溶液本身的性质有关以外，还与晶核生成速率和晶体生长速率有关。而晶核生成速率和晶体生长速率这两个因素又是随温度和压强的变化而变化的，因此，我们可所形成的晶核数量越多，晶体来不及生长就被冻结，此时所形成的晶粒数量越多，晶粒越细；反之晶粒数量越少，晶粒越大。晶体的外形也与冻结温度有关。在0oC四周开头冻结时，冰晶呈六角对称形，在六个主轴方向向前生长，同时，还会消灭假设干副轴，全部冰晶连接起来，在溶液中形成一个网络构造。随着过冷度的,可能形成一种不规章的树枝型，它们有任意数目的轴向柱状体，而不象六方晶型那样只有六条。2-4冷冻枯燥碎片，表示冰升华后空隙〔无比例〕生物体液〔如血液血浆、肌肉浆液、玻璃体液等〕结冰形成的结晶单元，往往与单一成分的水溶液形成的冰晶类型相像。结晶类型主要取决于冷却速度和体液浓度，例如血浆、肌肉浆液等在正常浓度下结冰时，在较高零下温度、慢冷却速度下形成六方结晶单元，快速冷却至低温时形成不规章树枝状晶体。细胞悬浮液〔在高零下温度缓慢结冰时，悬浮液中大量的冰生长，将细胞挤在两冰柱之间的狭窄管道中，管道内的悬浮介质因水析出结冰而溶质浓缩，细胞内的水通过细胞膜渗透出细胞，又造成细胞内溶质的浓缩。与此同时，胞外冰的生长，还将迫使细胞物质体积缩小、变形。但此时细胞内不结冰。当在低温下快速结冰时，则细胞内将形成胞内冰。冰的大小、外形和分布与冷却速度、保护剂的存在与否、保护剂的性质以及细胞内水的含量有关，一般说来，冷却速度越快、温度越低，细胞内形成的冰越多。悬浮液中添加非渗透性保护剂，可以使快速结冰时细胞内形成的冰数目削减。溶液结晶的形式对冻干速率有直接的影响。冰晶升华后留下的空隙是后续冰晶升华时水蒸气的逸反之树枝形和不连续的球状冰晶通道小或不连续，水蒸汽靠集中或渗透才能逸出，因而枯燥速度慢。因此仅从枯燥速率来考虑，慢冻为好。此外，冻结的速率还与冻结设备的种类、力量和传热介质等有关。预冻会对细胞和生命产生肯定的破坏作用，其机理是格外简单的，一般认为，预冻过程中水结冰所产生的机械效应和溶质效应是引起生化药品在冻干过程中失活或变性的重要因素。机械效应是指水结冰时体积增大，致使活性物质活性部位中一些弱分子力键受到破坏，从而使活性损失；溶质效应是pH值的变化，导致活性物质所处的环境发生变化而造成失活或变性。对这种现象可承受以下措施解决：①预冻承受速冻法，先将搁板温度降至－45OC，再放入产品急速冷冻，形成微小冰晶，使其来不及产生气械效应。②选用缓冲剂时要选用溶解度相当的缓冲配对盐。③参加产品保护剂。时间短些；②每瓶内的装量〔正常的枯燥速率大约为、总装量、玻璃容器的外形、规格；③升华时供给的热量；④冻干机本身的性能。二、升华枯燥〔第一阶段枯燥〕升华枯燥也称为第一阶段枯燥。将冻结后的产品置于密封的真空容器中加热，其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品脱水枯燥。枯燥是从外外表开头逐步向内推移的，冰晶升华后残留下的空隙变成此后升华水蒸汽的逸出通道。已枯燥层和冻结局部的分界面称为升华界面。在生物制品枯燥中，升华界面约为每小时1mm的速度向下推动。当全部冰晶除去时，第一阶段枯燥就完成了，此时约除去全90%左右。产品在升华枯燥时要吸取热量，一克冰全部变成水蒸汽大约需要吸取670卡左右的热量。因此升华阶段必需对产品进展加热。当冻干箱内的真空度降至10Pa〔可依据制品要求而定〕以下，就可以开头给制品加热，为产品升华供给能量，且冻干箱内的真空度应掌握在10-30Pa之间最有利于热量的传递，利于升华的进展。第一阶段升华枯燥是冷冻枯燥的关键阶段，大局部的水在这一阶段被升华。假设掌握不好，会直接影响产品的外观质量和冻干时间。假设搁板的温度过高，搁板向产品供给的热量大于水分升华所吸取的热量，则产品温度持续上升，当产品温度超过其共熔点时，则产生喷瓶或瓶底变空的现象，影响产品的外观质量。赋形剂的选择和用量对冻干生化药品的外观影响很大。由于各个产品的性质不一样、配方各不同、离子浓度各不一样，对赋形剂选择和用量要求各不一样，假设掌握不好，冻干后的产品外观成为不易溶解的蜂窝状或粉状，而不能成为构造疏松、易于溶解的网状构造，影响药品的外观质量。但由于产品升华时，升华面不是固定的。而是在不断的变化，并且随着升华的进展，冻结产品越来越少。因此造成对产品温度测量的困难，利用温度计来测量均会有肯定的误差。可以利用气压测量法来确定升华时产品的温度，把冻干箱和冷凝器之间的阀门快速地关闭1－2秒的时间〔切不行太长。然后又快速翻开，在关闭的瞬间观看冻干箱内的压强上升状况，计下压强上升到某一点的最高数值。从冰的不同温度的饱和蒸汽压曲线或表上可以查出相应数值，这个温度值就是升华时产品的温度。产品的温度也能通过对升华产品的电阻的测量来推断。假设测得产品的电阻大于共熔点时的电阻数值，则说明产品的温度低于共熔点的温度；假设测得的电阻接近共熔点时的电阻数值，则说明产品温度已接近或到达共熔点的温度。第一阶段枯燥完毕可以通过以下现象推断：a.枯燥层和冻结层的交界面到达瓶底并消逝。b.产品温度上升到接近产品共溶点的温度。c.冻干箱的压力和冷凝器的压力接近，且两者间压力差维持不变d.〔需预先检查渗漏的速率。e.当在多歧管上枯燥时，容器外表上的冰或水珠消逝，其温度到达环境温度。301小时的时间再转到其次步枯燥，以保证没有残留的冰。三、解析枯燥〔其次阶段枯燥〕10%左右的水分吸附在枯燥物质的毛细管壁和极性基团上，这一局部的水是未被冻结的。当它们到达肯定含量，就为微生物的生长生殖和某些化学反响供给了条件。试验证明：即使是单分子层吸附以下的低含水量，也可以成为某些化合物的溶液，产生与水溶液一样的移动性和反响性。因此为了改善产品的贮存稳定性，延长其保存期，需要除去这些水分。这就是解析枯燥的目的。由于这一局部水分是通过范德华力、氢键等弱分子力吸附在药品上的结合水，因此要除去这局部水，需要抑制分子间的力，需要更多的能量。此时可以把制品温度加热到其允许的最高温度以下〔产品的允许温度视产品的品种而定，一般为25℃-40℃左右。病毒性产品为25℃，细菌性产品为30℃，血清、抗菌素等可高达℃，维持肯定的时间〔由制品特点而定，使剩余水分含量到达预定值，整个冻干过程完毕。假设制品共晶点较高，系统的真空度也能保持良好，分散器的制冷力量充裕，则也可承受肯定的升温速度，将搁板温度上升至允许的最高温度，直至冻干完毕，但也需保证制品在大量升华时的温度不得超过共晶点。在解析枯燥阶段由于产品内逸出水份的削减这样往往使冻干箱的总压力下降到低于10Pa箱传热，使产品温度较快地到达最高允许温度，以缩短解析枯燥阶段时间，要对冻干箱内的压强进展15～30Pa之间。冷凝器由于负荷削减也到达了极限低温，这样冻干箱和冷凝器之间水蒸气压力差到达了最大值。这种状况格外有利于产品内剩余水份的逸出。大大降低了稳定性。掌握冻干药品中的残留水分，关键在于其次阶段再枯燥的掌握。在这一阶段中，温度要选择能允许的最高温度；真空度的掌握尽可能提高，有利于残留水分的逸出；持续的时间越长4-63%。第三节 冻干曲线的制定生物制品的冷冻枯燥产品，需要有肯定的物理形态、均一的颜色、合格的剩余水份含量、良好的溶解性、高的存活率或效价，长的保存期。因此，不仅要对配制过程和冻干后的密封保存进展掌握。更重要的是对冷冻枯燥过程的每一阶段的各参数进展全面的掌握，才能得到优质的产品。冻干曲线和时序就是进展冷冻枯燥过程掌握的根本依据。冻干曲线就是表示冻干过程中产品的温度、压力随时间变化的关系曲线；冻干时序是在冻干过程中不同时间，各种设备的启闭运行状况。冻干加工中最重要的过程参数是制品的温度和枯燥箱内的压力。对于某一具体的冻干机，由于制品的温度与搁板温度或箱内空间温度有肯定依从关系，很多设备又不能掌握产品外表的压力，所以实践中冻干曲线往往用搁板温度〔或箱内空间温度〕与时间的关系曲线来表示。为了监测冻干过程的主要参数，配自动记录仪的冻干机一般均自动记录下搁板的温度、制品温度、水汽分散器温度、冻干箱压力等四个参数和时间的曲线。这些曲线均为冻干曲线。2-5典型的冷冻曲线一般可掌握在-10℃～+10较低的制品。假设对制品的性能尚不清楚，机器性能较差或其工作不够稳定时，用此法也比较稳妥。2-6冻干过程中各设备的运行程序实际上，冻干曲线的外形与产品的性能、装量的多少、分装容量的种类、设备条件等很多因素有小；一般细菌性的产品受冷冻的影响较大，病毒性的产品受冷冻的影响较小。共熔点低的产品要求预冻的温度低，加热时板层的温度亦相应要低些；为了长期保存产品，剩余水份含量要求低的产品，冻厚则传热较差，后者明显冻干时间较长；④冻干机性能：生产厂家不同，冻干曲线也不完全一样。生产中应依据各自的具体条件，从试验中制定出最正确的冻干曲线。制定冻干曲线和冻干时序主要确定以下数据:预冻速率预冻速率的快慢，对产品冻结中晶粒的大小、活菌的存活率和升华的速率均有直接的影响。一般来说，慢冻晶粒大，产品外观粗糙、不简洁损伤活菌，但升华速率快，而速冻则与此相反。通常冻干机是不能调整冻结速率的。如需冻结得快一些，则先将枯燥室〔箱〕预冷至较低温度，再将制品入箱冻结。假设使枯燥箱与制品一起降温，其冻结速率较慢。预冻温度依据预冻方法不同而略有差异。一般来说，搁板温度应低于制品共熔点5～10oC。预冻时间制品装量多，分装的容器底不平，托盘与搁板接触传热不良，冻干机制冷力量小，产品的过冷度小，搁板间的温差大等均应延长预冻时间。反之预冻时间可以缩短。通常搁板式冻干机，枯燥箱的搁板从30oC降到-40oC2～4个小时，在制品样品温度降到预定的最低温度后，还需在此温度下保1～2小时，才能升华。水汽分散器的降温时间与温度在产品预冻完毕前30-50分钟〔视其制冷力量打算时间长短〕就应使水汽分散器降温。温度降到-40oC左右，起动真空泵抽真空，当产品外表压力降至10-20Pa以下，起动加热循环泵，给产品供热升华。抽真空时间0.5h10Pa；预冻完毕就是停顿冻干箱冷冻机的运转，通常在抽真空的同时或真空抽到规定要求时停顿冷冻机的运转。预冻完毕的时间预冻完毕就是停顿冻干箱板层的降温，通常在抽真空的同时或真空抽到规定要求时停顿板层的降温。开头加热时间一般认为开头加热的时间始于抽真空〔实际上抽真空开头，升华即已开头。开头加热是在真空度到达10Pa之后，有些冻干机利用真空继电器自动接通加热，即真空度到达10Pa时，加热便自动开头；有些冻干机是在抽真空之后半小时开头加热，这时真空度已到达10Pa甚至更高。真空报警工作时间由于真空度对于升华是极其重要的，因此式的冻干机均设有真空报警装置。真空报警装置的工作时间在加热开头之时到校正漏孔使用之前，或从开头始终到冻干完毕。一旦在升华过程中真空度下降而发生真空报警时，一方面发出报警信号，一方面自动切断冻干箱的加热。同时还启动冻干箱的冷冻机对产品进展降温，以保护产品不致发生熔化。真空掌握的工作时间真空掌握的目的是为了改进冻干箱内的热量传递，通常在其次阶段枯燥时使用，待产品温度到达最高许可温度之后即可停顿，连续恢复真空状态，使用时间的长短由产品的品种、装量和真空度的数值所打算。也可第一阶段枯燥时使用。产品加热的最高许可温度板层加热的最高许可温度依据产品来打算，在升华时板层的加热温度可以超过产品的最高许可温度由于这时产品仍停留在低温阶段，提高板层温度可促进升华；但冻干后期板层温度需下降到与产品的最高许可温度相全都。由于传热的温差，板层的温度可比产品的最高许可温度略高少许。冻干的总时间冻干的总时间是预冻时间，加上升华时间和其次阶段工作的时间。总时间确定，冻干完毕时间也确定。冻干总时间依据产品的品种、瓶子的品种、装箱方式、装量、机器性能等来打算，一般冷冻工18~24h左右，有些产品需要几天的时间。第四节冻干过程中主要参数的掌握冻干机影响枯燥过程的主要因素是升华界面的温度〔或供热量〕和水蒸汽逸出制品的力量。前者主要由搁板的温度和枯燥箱的压力〔真空度〕所打算，而后者主要由升华界面的温度〔对应的水蒸汽饱和压力〕〔真空度条件和同样的质量。下面从“过程再现”的角度分别介绍目前所承受的搁板温度，枯燥箱内压力〔真空度〕和水蒸汽分压的掌握。一、搁板温度的掌握生物医药冷冻枯燥机均用电加热，利用掌握电加热的通断，可以便利地掌握加热量和温度。一般承受两种方式。1、阶梯式升温马上升温阶段分成假设干区段，在每区段开头时接通加热器升温。当搁板〔介质〕温度到达该段值上限时，切断加热器，保温到该段时间完毕，再转入下区段的升温。此种方式中每区段搁板的升温速率不进展掌握，但因制品升温滞后于搁板的升温，因此制品的升温速率与预定的接近。2、跟踪式升温依据制品要求的升温速率，制定出搁板升温速率曲线，将实测的搁板升温速率与对应时刻要求的升温速率曲线相比较，确定加热器的通断时间比例，并不断修正这个比例使实际升温曲线跟踪要求的升温曲线，这种方式能较准确的进展过程掌握。二、箱内压力〔真空度〕的掌握过去人们调控箱内压力的目的，主要在于提高箱内压力，可以提高升华界面允许的最高温度和供热量，从而可加快枯燥的速度。引入“过程再现性”的观点以后，人们还要用能否获得“一样的冻干条件”来重打量这些方法的优劣。箱内压力调控的方法主要有：1、校下漏孔法这是目前多数生物、医药冻干机所承受的方法，它是基于提高枯燥塔速率而提出来的。其方法是将无菌空气〔或气体，下同〕引入枯燥箱和冷阱，在冷阱的冷凝外表上形成一层空气膜，因而水蒸汽的分散阻力增大，冷阱压力提高，同时使枯燥箱的压力也相应提高。2-7外部掺气掌握的模式图这种方法提高了枯燥箱的全压，改善了传热条件和提高了升华界面的最高允许温度，而水蒸汽分压稍低，有得水蒸汽的逸出，因此可以提高升华速率。但是：①热传导真空计的标度与气体成份有关，空气进入箱内后，其气体成分不断变化，特别是解吸枯燥阶段与升华阶段箱内气体成分差异较大，引起较大的测量误差。②此种方法是利用降低冷阱的冷凝效率来提高箱内压力的冷阱效率的降低无疑阻碍了升华速率的进一步提高③此外这种方法在冷阱入口假设气流速度大，冷凝面上聚拢的空气膜不断被冲走，因而水蒸汽简洁被捕获分散：而在气流后段空气比例越来越多，分散阻力越来越大，因而结冰较少。这种分散外表结冰的不均匀，甚至可能造成冷阱入口处的气道堵塞。调整真空泵力量法它也是基于提高枯燥速率而承受的。其方法是降低真空泵的抽气力量或关闭真空泵，使漏入的和从制品中挥发出来的不凝性气体逐步聚拢在冷阱中，以降低冷凝效率，从而提高了冷阱的压力和枯燥箱的压力。这种方法提高了箱内全压，改善了传热条件和升华界面的允许温度，因而对提高升华速率是有效的，且停真空泵还可以降低运行费用。但热功当量传导真空计会消灭较大测量误差，仅掌握全压在一范围内，造成全压和水蒸汽分压掌握的不确定性。此外，冷阱结冰也不均匀，其进口处可能造成堵塞。节流调压法对于分别型冷凝器是可能的方式，限制枯燥箱与冷凝器间的真空管道的开度，将枯燥发生的水蒸气在管道的流路中用阀门、挡板等进展节流，调整水蒸气流路的阻力系数，用升华的水蒸汽在箱内的集存量来掌握箱内压力表，实现掌握枯燥箱真空度。在升华阶段箱内全压和水蒸汽分压根本相等，因此，这种方法既掌握了全压也掌握了水蒸汽分压，加上搁板温度的掌握，可实现批与批间冻干条件的再现，冷阱的结冰也较均匀。在第一阶段枯燥水蒸气发生期可利用这一方法。这一方法的优点是：第一，仅由箱体发生的水蒸气来掌握，没有重从外部导入气体，所以不需要外部气体的过滤以及气体无菌性的验证。其次、由于在真空管道中将水蒸气气体排解掉，冷凝器健全地工作能够充分发挥其作用。第三，由于在真空管道中将水蒸气气体节流来掌握真空度，因此，有充分地真空储蓄。所以即使在最坏状况负荷时停电发生的状况下，与掺气掌握的状况不同不会马上发生枯燥箱真空度的变化。在冷凝器室的真空压力劣化到枯燥箱真空压的一半为止，枯燥箱的真空度保持不变。阶段〔如升华前期〕增加传热不利；②在解吸枯燥阶段，解吸了贩水蒸汽量很少，节流操作困难。加之此时又期望箱内水蒸汽分压小，以利于水蒸汽的解吸，所以此法只适合升华阶段的调压。2-8变节流真空掌握〔升华期〕冷阱温度调压法即用调控冷阱的温度以掌握冷阱的压力表，从而掌握了枯燥箱的压力。这种方法不是直接掌握枯燥箱的压力，而是用冷阱的温度间接掌握箱内压力表。在稳定的水蒸汽流时，箱内压力与冷阱压力和冷阱温度之间均存在某种确定的依从关系，因而其掌握是可行的。例如解吸枯燥阶段，产生的水蒸汽量这将引起冷阱温度与冷阱压力之间依从关系的变化，使其对箱内压力掌握带来不确定性。-60oC左右低温的冷阱来说，由于增加了一道传热温差损失和增加了循环泵功的加热，大大增加了所需制冷机的容量和运行能耗。日本共和真空技术承受三重热交换器冷阱，利用冷热抵消，较好的实现了冷阱温度的掌握。第三章冻干机的构造与配置第一节冻干机在冻干药品生产过程中的关系冻干机在冻干药品生产过程中的关系如下：主要物料灭菌主要物料灭菌将药品主药和辅料溶解在适当的溶剂中〔注射用水〕将药品主药和辅料溶解在适当的溶剂中〔注射用水〕用不同孔径的滤器对药液分级过滤，最终用用不同孔径的滤器对药液分级过滤，最终用0.22μm的过滤器除菌过滤将已除去的药液灌注到容器中，并在容器端口半上胶塞将已除去的药液灌注到容器中，并在容器端口半上胶塞在无菌环境中把半上胶塞的药液或开口托盘〔冻干原粉〕移至冻干机的枯燥箱内搁板上，有的工艺的这一步也可能承受另一腔室先进展预冻结。通过冻干机的运行，对搁板冻结、抽真空和对搁板加热供能，使药品在固态下，通过升华除去大局部的水分。然后加热蒸发解吸附去除剩余水分在无菌环境中把半上胶塞的药液或开口托盘〔冻干原粉〕移至冻干机的枯燥箱内搁板上，有的工艺的这一步也可能承受另一腔室先进展预冻结。通过冻干机的运行，对搁板冻结、抽真空和对搁板加热供能，使药品在固态下，通过升华除去大局部的水分。然后加热蒸发解吸附去除剩余水分通过安装在枯燥腔室内的液压或螺杆式升降装置全压塞〔小瓶冻干〕通过安装在枯燥腔室内的液压或螺杆式升降装置全压塞〔小瓶冻干〕对托盘中块状粉进展粉碎、过筛、装桶、加内塞〔托盘冻干〕对托盘中块状粉进展粉碎、过筛、装桶、加内塞〔托盘冻干〕由此可见，冻干机是冻干生产过程中的主要工艺装备，制品中的水分由它来去除。制品在冻干腔室内的无菌状态下完成枯燥、解吸附除去水分和全压塞等操作。其次节冻干设备的系统组成产品的冷冻枯燥需要在肯定装置中进展，这个装置叫做真空冷冻枯燥机，简称冻干机。冻干机主要由制冷系统、真空系统、循环系统、液压系统、掌握系统、CIP/SIP系统及箱体等组成。一、制冷系统制冷系统在冻干设备中最为重要，被称为“冻干机的心脏蒸发器和热力膨胀阀所构成，主要是为枯燥箱内制品前期预冻供给冷量；以及为后期冷阱盘管捕集升华水汽供给冷量。冷冻枯燥过程中常常要求温度到达-50℃以下，因此在中、大型冷冻枯燥机中常承受3-1制冷系统压缩机，每套压缩机都有独立的制冷循环系统，通过板式交换器或冷凝盘管，分别效劳于板层和冷凝器。依据掌握系统的运行规律，压缩机可以独立制冷板层或制冷冷凝器。制冷机组应有足够大的制冷量储藏，能应付绝大多数制冷特别的状况，即使满负荷工作时，也不至于到达系统极限。在制冷系统中，除装有显示的高、中、低压、油压力表外，还装有各种压力掌握器。当压力消灭时，相应压力继电器准时动作，保护压缩机；当掌握电源接通后，低压压力超过低压压力掌握器的设定值时，压缩机自动收液。电磁阀是用作在压缩机停车时切断高压液体之用，以免压缩机停车后大量液体进入蒸发器，当压缩机再次启动时避开液击，起到压缩机的保护作用。冷凝器冷却靠制冷剂直接膨胀获得，每组冷凝器盘管配备一立的压缩机制冷系统，一个测温探头分别对一组盘管进展测试。3-2制冷系统原理图制冷剂、载冷剂制冷系统中的工作介质称为制冷剂，它是一种特别液体，其沸点低，在低温下极易蒸发，当它在蒸发时吸取了四周的热量，使四周物体的温度降低；然后这种液体的蒸汽经压缩成为高温、高压汽体，在冷凝器中冷却变成液体，再将该液体降压节流到蒸发器中吸热，如此循环不断，便能使蒸发部位的温度不断降低，这样制冷剂就把热量从一个物体移到另一个物体上，实现了制冷的过程。制冷剂的性质直接关系到制冷装置的制冷效果、经济性、安全性及运行治理，因而对制冷剂性质要求的了解是不容无视的。为了制冷系统的正常运行和提高效率，对制冷剂有如下的要求：有高的临界温度和低的冷凝压力；液体的汽化潜热和导热系数要大，蒸汽的比容要小沸点和凝固点要低密度和粘度、绝热指数要小。化学稳定性强，不与润滑剂起化学反响，对机械无腐蚀作用。对人体无害，不易燃易爆价格廉价通常用的制冷剂有：氨、氟利昂、氟利昂3、氟利昂〔、共R500R502R503等。载冷剂在冻干机中是一种中间介质，亦称其次制冷剂，主要用于箱体内搁板的冷却和加热，它将所吸取的热量传给制冷剂或吸取加热热源的热量传给搁板，供给产品冻结时所需的冷量及产品枯燥的升华热。使用载冷剂的目的是使搁板温度均匀。对载冷剂有如下要求：1.〕在要求的工作温度范围内应是液态，凝固点要低，而沸点又要高；2.〕比热要大，导热系数要高，使在肯定制冷量时流量少，功率消耗低；3.〕粘度小，密度小，可以削减在管道中的流淌阻力和泵功率的消耗；4.〕化学稳定性好，在所要求的工作范围内不分解，不氧化；5.〕不腐蚀管道与设备；6.〕载冷剂应不燃烧，不爆炸，对人体无害；7.〕价格低廉，便于获得。常用的载冷剂有：低粘度硅油、三氯乙烯、三元混合溶液〔、8醇等。制冷系统的保护制冷系统在真空冷冻枯燥中是必不行少的组成部件，冻干设备要求制冷系统长期稳定地工作。但是冻干机的制冷系统的运行条件却格外恶劣。它既要在“满负荷”下运行，又要在几乎没有负荷〔解析枯燥期〕的“零负荷”下运行，且需要十几个小时以上连续运行发量小，压缩机吸气压力低，比容大，加之压比大，输气系数小，使制冷剂循环量很小。给系统运行带来诸多不利。因此，冻干机的制冷系统应有“零负荷”运行的保护。目前，国内、外厂商解决这一问题的方法有如下几种：将压缩机的高温排气旁通一部份到水汽分散器分散盘管的进口，以增加蒸发器的热负荷和循环量；将压缩机的高温排气旁通一部份到分散盘管的出口，以增加流过压缩机的流量；共和真空承受“三重热交换器”作分散盘管。在“零负荷”运行期，自动将加热搁板的载冷剂旁通一部份到“三重热交换器”的载冷剂中，以增加其热负荷。这种方式运行最平稳。二、箱体1、枯燥箱枯燥箱是冻干机中的重要部件之一，它的性能好坏直接影响到整个冻干机的性能。冻干箱是一个矩形或圆桶型的，既能够制冷到-40℃左右，又可以加热到+50℃左右的真空密闭的高、低温箱箱体。冻干箱用不锈钢制成，箱内外表粗糙度Ra≤0.6µm,箱体内角均为满足GMP条件的大圆角〔R≥。箱体底面略向前方倾斜，排水口设计在最低点，以利于排水。制品的冷冻枯燥是在枯燥箱中进展，在其内部主要有搁置制品的搁板。搁板承受不锈钢制成，内有媒体导管分布其中，可对制品进展冷却或加热。板层组件通过支架安装在冻干箱内，由液压活塞杆带动可上下运动，便于进出料和清洗。最上层的一块板层为温度补偿加强板，它保证箱内全部制品的热环境一样。3-33-4：箱体外貌全图冻干箱可与无菌室的墙壁安装，箱门口使用特别外形硅橡胶条密封，箱门口与冻干箱内部有同样的光滑度。箱门的材料同样承受优质不锈钢制成，与冻干箱内部具有同样的光滑、平坦度，能与密封条严密贴合，确保了在真空下的密封。冻干箱的箱门的开启角度>110度，门中心装有观看窗，便于在无菌室观看制品状态。箱门中部设有观看窗，罩有硅硼玻璃。箱门的平坦性高，配有硅质单密封条的门封，箱门开启方向为顺时针右开门〔面对箱门铰链在门右侧。冻干箱顶装有液压缸，一一个安全阀，CIPSIP用进水、进汽阀等。2、对箱体与搁板的要求箱体：1〕箱体要有足够的强度，防止抽真空时变形；箱体的泄漏应满足真空密封的要求；箱体壁面内部直角处应有肯定的圆弧半径，底面应有肯定的坡度，坡向清洗液排出口，以利于清洗液的排出。箱内应避开死角，以防清洗和消毒不净而发生污染；假设用液压装置内实现自动加塞时，搁板应能上下移动，移动时不得倾斜以致卡死；箱内零部件布置应尽量削减升华水汽流向水汽分散器的流淌阻力。0.1～1.5℃/min,加热速率为0.1～1.2℃/min;要求平坦、光滑、传热性能好，以削减传热热阻和传热温差；搁板各部位的温度应均匀全都，这样才可能使制品在冻结和升华时的温度均匀全都；搁板要有肯定的强度，以便承受加塞力而不致于产生搁板弯曲。冷阱-70℃以下，并且能恒定地维持这个低温。在制冷系统中，冷阱的作用是把冻干箱内产品升华出来的水蒸汽冻结吸附在其金属外表上。从制品中升华出来的水蒸气能充分地分散在与冷盘管相接触的不锈钢柱面的内外表上，从而保证冻干过程的顺当进展。通常在捕水器捕水之前应先降温，抽真空，当冷管外表温度降至-30℃以下，真空度高于100Pa时，再翻开冷阱与枯燥箱连接口阀门，冷阱结霜会比较均匀。作为冷阱的换热器构造，主要特点为：一是要捕水，管子外外表要结上肯定厚度的霜，因此，其管间距要大于一般换热器；二是结霜之后，不行凝性气体还要通过捕水器被真空泵抽走，实际上是个变流导力量的计算问题。冷阱的安装位置可分为内置式和外置式两大类，内置式的冷阱安装在冻干箱内，外置式冷阱安装在冻干箱外，两种安装各有利弊，内置式构造紧凑，占地面积小，对水蒸气流淌阻力小，有利于捕水。但它的热损失比较大，冷凝器冷外表与搁板热外表之间温差较大，距离较近，热屏蔽难保证，假设布置得不合理，还会消灭热桥，使搁板外表温度不均匀，影响冻干产品的质量。同时，假设承受周期式捕水，还会因化霜时间而影响生产周期，使设备利用率降低，整个生产效率下降。外置式的缺点与内置式刚好相反，且因外置式需单独制造外壳而使设备制造费用增加。目前这两种安装方式在国内、外都在承受。3-53-6三重热交换冷凝器冷阱供冷的特点是：冷负荷变化大，其最小负荷只有最大负荷的几分之一甚至格外之一，也即在解吸枯燥后期，制冷机几乎处于“零负荷”下工作；全部冷凝盘管在冻干周期中不能停顿供冷，否则会消灭被分散冰的迁移；工作温度低，时间长；每一冻干周期均需由常温降至工作温度。对冷阱的要求：筒体要有足够的强度筒体的泄漏应满足真空密封的要求；筒体内应有足够的捕水面积便于水蒸汽的流淌，但又不能产生短路；冷凝器的传热外表温度应与凝华压力相适应。三、循环系统冷冻枯燥本质上是依靠温差引起物质传递的一种工艺技术。物品首先在板层上冻结，升华过程开头时，水蒸汽从冻结状态的制品中升华出来，到冷阱捕获面上重分散为冰。为获得稳定的升华和分散，需要通过板层向制品供给热量，并从冷凝器的捕获外表去除。搁板的制冷和加热都是通过导热油的传热来进展，为了使导热油不断地在整个系统中循环，在管路中要增加一个屏蔽式双体泵，使得导热流体强制循环。循环泵一般为一个泵体两个电机，寻常工作时，只有一台电机运转，假使有一台电机工作不正常时，另外一台会准时切换上去。这样系统就有良好的备份功能，适用性宽。在泵的出口处，一般要安装一个反映出口压力的压力表和一只压力继电器，同时在电加热管上面加配一只超温报警继电器。3-7循环泵循环泵压力继电器的作用当泵起动时，PLC自动采集泵出口压力，假设没有压力，则说明此电机或者继电器有问题，此时程序中自动翻开另外一只备用电机，确保系统的正常运行。超温报警继电器的作用在升华阶段，当“加热掌握”这个功能失效时，导热油温度到达设定值，而电加热不会自行切断，连续加热，温度不断上升。当该温度到达超温报警继电器的设定值上限时〔继电器会强行切断电加热。否则电加热管的保温材料会因温度过热而燃烧。超温报警继电器在此起到了双重保护的作用。四、真空系统冷凝器、真空阀门、真空泵、真空管路、真空测量元件等局部组成。系统承受真空泵组，组成强大的抽吸力量，在枯燥腔室和冷凝器形成真空，一方面促使枯燥腔〔升华度梯度〔压力差。使前箱水分升华后被冷凝器捕获。真空系统的真空度应与制品的升华温度和冷凝器的温度相匹配，真空度过高或过低都不利于升华，枯燥箱的真空度应掌握在设定的范围之内，其作用是可缩短制品的升华周期，对真空度掌握的五、液压系统液压系统是在冷冻枯燥完毕时，将瓶塞压入瓶口的专用设备。液压系统位于枯燥箱顶部，主要由电动机、油泵、单向阀、溢流阀、电磁阀、油箱、油缸及管道等组成。冻干完毕，液压加塞系统开头工作，在真空条件下．使上层搁板缓缓向下移动完成制品瓶加塞任务。液压油泵站、油缸等安装在冻干箱顶部，油缸在油压泵站的驱动下使板层在箱内上下升降，以便利进出箱体及清洁工作，OYX聚胺脂密封圈。电磁换向阀和液压平衡阀发讯准确，不溜车，无震惊。3-9液压系统该设备具有压制力稳定、均匀，操作简便、掌握敏捷、便利进、出料等特点。六、掌握系统在真空冷冻枯燥设备上，人们常常要依据肯定的要求启动制冷机、真空系统、翻开或关闭各种掌握阀门，或者使真空室中的压力按预定值进展操作，这就是所谓的冻干机掌握。加热功率的掌握，温度、真空度和时间的测试与掌握，自动保护和报警装置等。依据所要求自动化程度不同，对掌握要求也不一样，可分为手动掌握〔即按钮掌握掌握四大类。冷冻枯燥过程对掌握系统的要求：掌握系统要求承受手动和自动两种方式实现对冻干机进展整个冻干过程及自动加塞、自动消洗的掌握。具体要求是：能够将冻干曲线数值存储在磁盘中，并能在计算机屏幕上进展实时显示和历史数据显示，且支持即时打印。这些曲线包括：A：物料温度曲线；B：板层温度曲线；C：水汽分散器曲线；D：真空度曲线；掌握系统的测量误差：温度+1.0℃，真空度+10Pa．产品最终含水量+1％该系统能依据不同的产品设定或修改药品冻干曲线，在冻干过程中通过调整加热板的温度、供热量、箱体真空度、水汽分散器的温度使物料跟踪设定曲线；对水汽分散器的温度进展设定．通过掌握制冷机能量调整器来跟踪设定温度；(5)对箱体内真空度能够设定，并通过微动阀来调整所要求的真空度；(6)(7)提高冻于制品的质量；(8)前后批量生产之间的消毒：为了防止穿插污染，在两批量生产之间进展在位自动消毒．要求到达GMP标准。利用程序掌握仪编制程序，与其它仪表相协作，掌握整个冻干过程，直到冻干完毕自动停车，〔、触摸屏、记录仪、PC机、打印机、外围继电器，传感器等设备组成。3-10冻干机掌握系统PLC〔可编程序掌握器〕微处理机掌握系统的核心是可编程掌握器，它的输出局部主要用于掌握各类阀和驱动电机。另有一路PID掌握输出掌握枯燥箱制冷阀门、加热回路的固态继电器。其输入局部主要接收各类保护继电器的动作信号。其通讯接口用于沟通远程测量模块和触摸屏〔或计算机8块模块，2块输入模块，3块输出模块，2A/D转换模块，1PCCOM06的模块。PLC是设备的掌握中枢，负责各组件与电控系统之间的通信工作。掌握计算机〔PC机〕掌握计算机用来运行自动程序，显示并记录现场的温度、压力、真空度等数据。冻干完毕打印数据做为历史档案。触摸屏〔Digital〕触摸屏本身是一台计算机，因此它具有计算机的全部特征。但又不同于计算机，它没有固定的键盘〔也可带少量按键来提示按键的作用，因此操作格外简洁。触摸屏主要是在现场对冻干机进展操作，是设备的主控平台，在屏幕上可掌握主机及各阀门组件。触摸屏能运行手动或自动程序，且能记录曲线数据。温度传感器PT-1004-20mAPLC。5.压力传感器4-20mA信号送到PLC，蒸汽压力传感器直接转4～20mAPLC。6.压力继电器系统中用于保护作用的高压、低压、油压差、水压、压缩空气压力、电子宠保护等掌握器。安装于机组的底架上，包括所需的电源开关、沟通接触器、热过载与系统供电电源为三相五线制，电源50HZ/380V，功率依据用户的配置而定。由于系统中有计算机的存在，因此要求用户的供电电网波动及波的干扰小。掌握系统特地为冷冻枯燥机而设计，系统具有连锁保护，以防止不必要的误操作。冻干机各个组成系统的正常工作是冻干机运行的根底。充分运用微机处理机技术对各个组成的掌握进展合理的监控是一种节能而又高效的方法。七、在位清洗(CIP)进展冷冻枯燥的生物制品、药品注射剂是直接注射到人、畜的血液循环系统中的。假设有污染，轻者将造成感染，重者甚至危及生命，因此在生产的各个环节都要特别留意消毒灭菌，保证产品的“无菌”要求。通常是用软水或蒸馏水作清洗剂。不能用带酸基或碱基的去污剂或清洗剂清洗，由于不管用软化水怎样清洗，仍旧可能留下微量的去污剂，这样反而增加了腐蚀的危急或呈粉状进入制品中。清洗的效果是随清洗剂温度的上升而增加，但如污染物中有蛋白质含量时，温度不应高于60℃。在线清洗系统/CIP：指系统或设备在原安装位置不作任何移动条件下的清洗工作，它由很多喷嘴、电动掌握阀门组成。带有清洗装置的冻干机在冻干箱内装有广角式和球形喷头〔如下图，有些喷嘴是活动式的；喷头的布置要保证每一个死角都能彻底洗干净。当一台加压泵工作时，清洗管道内通入>0.15Mpa蒸馏水或清洗水,通过喷头作雾状喷射时，同时板层作上下运行，这样能消退箱内和板层未清洗到的残留物质，到达清洗目的。清洗过程依据GMP要求设计,清洗操作掌握集成在掌握系统内,CIP程序掌握系统起动运行时间可由操作人员依据实际状况设定。在位清洗后，在其他阀门都关闭的状况下，水环式真空泵开头进展抽空排水。3-113-12球形喷头八、冻干机消毒方式90年月以后,各国医药行业纷纷贯彻的GMP(医药制造治理和品质治理规章)，其核心是将遵守事项改为许可必要条件，将过程检验〔ProcessValidation〕引入生物、医药冻干，对药品在生产过程中的污染提出了较以前更高的要求。冻干机消毒系统过去通常使用化学方法，消毒剂主要用化学试剂有：福尔马林〔甲醛、石炭酸〔苯酚〔环氧乙烷真空隔离封条、传感器导线的绝缘层及箱体等均有腐蚀作用；还会有少量消毒剂残留在缝隙中，这些缝隙包括箱门周边，搁板升降柱周边及真空隔离阀周边的密封间隙，与搁板相连的载冷剂软管上的缝隙，这些残留物尽管在抽空时能根本去掉，但总有极微量的残留物存在，这将对制品品质产生不良影响。由于化学法不稳定，每批消毒之后的效果不肯定一样，而且消毒之后有残留物在冻干箱内，残GMP不会产生腐蚀，也不存在残留物影响制品品质。在兴旺国家，蒸汽消毒型冻干机，已成为冻干机中的主导产品，卫生部所辖六大生物所在80年月末90年月初进口的冻干机都属蒸汽消毒型冻干机。据不完全统计，1980～1990SIP10～15%1993～2000年70%1998SIP的冻干机，1998年以后，泰事达、天利等公司生产的带SIP的冻干机快速猛增。在线灭菌/SIP:指系统或设备在原安装位置不作任何移动条件下的蒸汽灭菌。蒸汽消毒型冻干机SIP(121oC蒸汽灭菌,双氧水灭菌装置)，从根本上避开了无菌室的二次污染问题。冻干箱和水汽分散器均使用蒸汽消毒，因此它们必需不仅能耐受负压，而且要耐受正压，二者均装以便用冷却水进展冷却，大型冻干机的箱门也是双层夹套式构造。冻干机的箱门需适合耐正压，因此普遍承受像高压消毒柜那样的辐射杆式锁紧装置，并装有安全设备，当冻干箱内处于正压和高温时，冻干箱门无法翻开。为了提高消毒效果和缩短消毒时间，消毒方式均为预真空式，因此冻干机带有一台水环式真空泵，除抽空系统之外，还用于消毒完毕后抽除水分，作为系统的枯燥之用。〔最高达在大都承受硅油；也有承受三氯乙烯的，但需用氮气加压，以提高沸点。真空测量头也要求承受耐高温高压型的探头。最好使用电容式真空仪表。对于带有箱内压塞装置的冻干机，为了到达严格消毒的目的，在液压活塞杆上应加上一个不锈钢的波浪管套管。现代冻干机的蒸汽消毒可以预先编制程序，全自动地进展操作。蒸汽消毒大致有如下步骤：关闭冻干箱和水汽分散器与外界相通的阀门，关闭真空泵和水汽分散之间的阀门。用水环式真空泵抽空系统，锁紧箱门。放入蒸汽进展升温，抽空系统，重复三次。在规定的温度进展保温或保压。冷却枯燥阶段，用水环式真空泵进展抽空，并用冷冻机降温。第三节、设备选型指南随着中国医药事业的蓬勃进展，很多医药企业在考虑承受冷冻枯燥工艺进展药品生产。冷冻干燥机是保证药品质量的重要设备，它的各项指标不但要符合GMP标准的要求，还要保证能够长期、稳定、安全地正常运行。不同的企业有不同的特点，所需求的冻干机类型也不尽一样。目前世界上生产冻干机的厂家很多，如何选择适合本企业实际所需的冻干机；哪一类型的冻干机代表世界先进水平；这无疑是一个至关重要的问题。在做出正确选择之前，企业不仅需要对冻干机的机械性能指标了解，还要考虑到供给商的售后效劳系统，零配件的供给是否便利准时，在国内是否设有强大的技术效劳队伍等等，这同样是发挥设备最正确效益的保证。一、冻干机容量的选择冻干机的容量应当依据企业生产的规模或试验的需要来选择。冻干机一般分为三个系列：试验系列、中试及小规模生产系列，以及工业生产系列，每一个系列中又有不同大小规模的型号。10积小于0.5平方米，有些试验室型冻干机的冻干箱是钟罩型或多歧管型的。中试及小规模生产系列用于扩大试验及小生产之用。冷凝器的结冰量每批在10—40公斤之间，0.5—2平方米之间。40—1600公斤之间，3—80平方米之间。用户应依据自己的生产量来打算需要选择哪种类型的冻干机，可以通过计算来确定某些数据。200公斤〔升〕液体量的产品，则首先应选用冷凝器结冰量不小于200公斤〔升〕的冻干机。然后计算出冻干箱板层的负荷面积，面积的计算与产品的装载方法有关。使用盘装法和瓶装法面积不肯定一样。盘装法充分利用了板层的面积，而瓶装法由于瓶之间的间隙未充分利用，所需的板层面积较大。假设使用盘装法，每盘的装载高度为20毫米，则200公斤〔升〕的液体所需的板层面积为：A〔面积，m2〕=V〔容积，m3〕/H(高度，m)因此：A=0.2m3/0.02m=10m210m2的冻干机,10m2的冻干机的冷凝器的结冰量是否能承受200公斤(升)的力量,假设满足要求,就可以选用该种型号的冻干机。假设使用瓶装法,使用的瓶子为国产的青霉素瓶(直径为Ф22mm,高度为50mm).每瓶内的装量为5ml。首先要计算每批所需的瓶子总量.N(瓶子数目)=V(ml)/V(ml)因此：N=200000ml/5ml=40000个.然后计算冻箱的板层面积：A〔面积m2〕=a(m2)*N〔总瓶数〕因此A=〔0.022*0.022〕*40000=19.36m2由于圆瓶子之间相互错开挤齐，因此实际占用面积可削减，大致可乘上一个系数 0.9。即：19.36*0.9=17.4m217.4m2的冻干机。再查一下17.4平方米的冻干机的冷凝器结冰量是否符合要求，假设符合即可选定。有时计算的面积与实际型号的面积不完全一样，那未可以选择最接近的型号。冻干箱板层间距离同样依据盘装或瓶装不同来确定。盘子的高度一般为40—50mm50mm的空隙，可选100mm30mm50mm高的20ml50+30=80mm高的瓶子需要大的板层距离。有时冻干机需要在不同时间使用不同高度的容器，则可以选用板层距离可调型的冻干机。这种冻干机可以很便利地把二层板层合并为一层，使板层的距离比原来增大一倍。二、温度和真空度的要求冻干机板层的制冷温度范围和冷凝器温度大致有三种类型。-35~-40-50℃左右。这种冻干机适用于一些简洁冻干产品的生产。-45~-50为-65℃左右。这种冻干机适用于大局部医药产品的冻干。-55~-60-75℃左右。这种冻干机适用于一些特别产品的冻干。上述温度范围的选择是依据冻干产品的共晶点所打算的，共晶点低的产品要求板层的制冷温度低些，冷凝器的温度也相应地低些。此外，板层温度的均匀性，对产品质量的全都性有很大的影响，温度均匀性好，则冻干产品质量的全都性也越好，因此宜选择使用中间流体间接制冷板层的冻干机。这种冻干机板层为空心夹层构造，内部有很多流体通道，板层的制冷和加热均通过中间流体的循环来实现，因此板层温度均匀全都。中间流体最好是使用对人无害、不腐蚀设备、热稳定性好和对药品惰性低粘度硅油。冻干机板层的加热温度最高均为70~80℃。全部冻干机均差不多。在空载的状况下，冻干箱的降温速度一般应在1~2小时之内到达指标规定的最低温度，冷凝器1小时内到达指标规定的最低温度。关于冻干箱的真空度，过去的观点认为真空度是越高越好，现在的观点认为真空度应在一个合理的范围之内。真空度太高了，不利于传热，枯燥速度反而下降。但无论如何冻干箱的空载极限温度应到达1*10-2度，使真空度掌握在所需范围之内，因此真空度调整装置是应中选用的。冻干箱空载的抽空速度，应在半小时之内从大气压抽到1*10-1毫巴。21*10-2毫巴以上的真空度。三、设计制造工艺和另部件问题冻干机的设计制造工艺与冻干机的质量和使用寿命有着直接的关系。1．板层的设计制造技术为了使板层的制冷和加热温度均匀全都，目前冻干机制造厂家均承受空心夹层板层，内部带有隔条，由传温中间流体循环在板层之中。老式或落后的制造方法是在板层的上下二块或其中一块板上打很多孔，用塞焊法把金属板与隔条焊接起来，然后机加工，这种焊接方法在使用8—10年左右会在塞焊处渗漏传温流体，而式或先进的制造方法上下二块金属板不均不打孔，使用特别的工艺制造而成，不行能发生渗漏现象。2．冷凝器制冷外表的设计制造冷凝器制冷外表目前有二种形式，一种是使用板式，另一种是使用盘管式，板层构造在二块不锈钢板上压出管道，然后二块合并焊接而成，这种构造有很长的焊缝；盘管式使用无缝不锈钢管制成，这种构造焊缝处很少，比较这两种形式，盘管式优于板式，理由是：第一，冷凝器工作温度范℃℃〔带蒸汽消毒的可达℃能。由于板式的有很长的焊缝，因此板式构造比管式构造简洁发生渗漏，其次，冷凝器在结冰到一定厚度之后，由于外表一层冰霜掩盖，产生传热上的温差，虽然金属外表的温度仍很低，但冰霜表面的温度要比金属外表高一些，这样就降低了冷凝器的效能，但另一方面，冷凝器外表结霜之后，外表积又比原来增大，这又增加了冷凝器的效能，在一样的结冰厚度下，管式冷凝器由于结冰后直径的不断增加，比板式冷凝器增加的外表积要大一些，由此可见管式构造优于板式构造。3．关于零部件问题冻干机除了设计制造工艺之外，每一个零部件的造型同样影响机器的质量和使用寿命。冻干机的零部件中，以冷冻机真空泵和循环泵最为重要，由于只要进展冻干，它们几乎始终在运转之中。冷冻机有开式，半封闭式和会封闭之分，开式的冷冻机马达与压缩机是分开的，利用皮带或连轴器传动，因此轴封处简洁漏气，半封闭式冷冻机马达铸成一体，没有轴封，因此削减了漏气，全封闭式把马达与压缩机完全封在一个钢筒内，杜绝了漏气现象，一般大中型的冷冻机制成开式或半封闭式，小型的冷冻机制成全封闭式。为了削减漏气的可能，冻干机上的冷冻机应是半封式或全封闭式的，另外为了增加冻干机的使用牢靠性，大型冻干机的冷冻机不应当是一台，应当是多立机器联合工作，使用中一旦某台有故障时，不致损坏冻干产品。有些冻干机使用一台双